自身免疫性疾病是医学难题。在这些情况下，人体的免疫系统(即指定的防御系统)开始攻击自己身体的细胞或器官，将自身细胞误认为是入侵致病细胞。通常，这种自发性功能障碍的病因尚不清楚，因此，对这些疾病的治疗提出了重大且持续的挑战。

最近发现的一种自身免疫性疾病是IgG4相关疾病(或IgG4-RD)，它涉及特异性针对免疫球蛋白(抗体)IgG4的浆细胞浸入人体组织，从而导致多个器官不可逆转的组织损伤。在大多数患有IgG4-RD的患者中，IgG4的血液水平也往往高于健康个体。先前的研究表明，T细胞-负责免疫反应的白细胞-在疾病机制中起关键作用。特别是，从发炎或患病的胰腺中大量发现了称为细胞毒性T淋巴细胞或CTL的特殊T细胞，以及IgG4。但是CTL的确切作用是什么?

在《国际免疫学》上发表的一项新研究中，东京理科大学的一组科学家决定寻找这个问题的答案。该小组成员久保雅人教授指出，他们的目标是双重的。“我们计划探索IgG4 Abs如何导致IgG4-RD中CTL介导的胰腺组织损伤，并使用我们建立的小鼠模型评估人IgG4 Abs的致病功能。”后者尤为重要，因为IgG4并非天然存在于小鼠中，这意味着严重缺乏足够的动物模型来探索这种疾病。

出于这些目的，他们选择了经过基因编程以在胰腺中表达一种称为卵清蛋白(卵清蛋白的主要蛋白质)的小鼠。然后，他们向小鼠注射了特异性针对卵清蛋白的IgG4。他们的假设是IgG4将靶向胰腺并引起IgG-4-RD样症状。但是，他们发现令人惊讶。没有出现炎症或IgG4-RD的任何其他典型症状。这使研究人员确信，单独的IgG4并不是IgG4-RD的致病因素。

接下来，要检查是否CTL可能是故事的反派，科学家注射了针对卵清蛋白的IgG4特异性抗体和CTL。现在，小鼠的胰腺显示出组织损伤和炎症。因此，已经确定，CTL和IgG4的存在对于胰腺炎症是必需的。

当他们进一步探测时，他们发现从小鼠天然T细胞发育而来的另一种T细胞变异(称为T卵泡辅助细胞或“ TFH细胞”)会产生自身反应性抗体，例如IgG4，共同诱导炎症。使用CTL。

一旦拼图拼凑起来，科学家现在就有机会将干预的目标步骤归零。毕竟，如果破坏了这些步骤之一，则可以预防炎症。经过深思熟虑，他们提出Janus激酶或JAK可能是合适的靶标。JAK是JAK-STAT细胞信号转导途径的关键组成部分，该途径是小鼠天然T细胞向TFH细胞转化的必不可少的步骤。如果抑制了这种JAK，则不会发生这种转化，这意味着即使存在CTL也不会引起炎症。

久保教授还提出了更广阔的前景，而不仅限于研究中探索的治疗选择。他指出，“基于我们的发现，IgG4相关疾病的治疗目标可以是降低TFH细胞反应和自身抗原特异性CTL反应。这些也可以为开发新的治疗应用提供基础。”

这些拟议的治疗靶标需要进一步探索，但是一旦开发，它们就有可能改善全球数以百万计的IgG4-RD患者的生活。