佛罗里达州坦帕市-晚期黑色素瘤患者由于包括BRAF和MEK抑制剂在内的几种新批准的靶向治疗选择而能够更长寿。但是，由于遗传变异，患者对相同治疗的反应通常会有所不同。黑色素瘤因患者而异，但是遗传变异性在单个肿瘤的不同细胞之间也很普遍。在EBioMedicine上发表的一项新研究中，莫菲特癌症中心的Donald A. Adam Melanoma和皮肤癌高级研究中心的研究人员发现，单细胞水平的差异可以预测对初始BRAF抑制剂治疗的反应，而利用这些差异可以改善患者结果。

所有黑素瘤患者中约有一半具有BRAF基因突变，可促进癌症生长。靶向BRAF和下游信号蛋白MEK的药物可显着改善患者预后，但是晚期黑色素瘤患者很少能用这些药物治愈，大多数最终会产生耐药性和复发。但是，某些BRAF突变的黑色素瘤患者可以使用BRAF或MEK抑制剂成功治愈。Moffitt的研究人员想确定单个肿瘤细胞之间的差异如何导致某些患者对BRAF / MEK抑制剂产生更好的反应。

该研究小组通过分析黑色素瘤细胞系和患者样品中单细胞的RNA表达模式，评估了黑色素瘤细胞的变异性及其对BRAF抑制剂治疗的反应。他们发现黑素瘤细胞可以以不同的基因表达模式驻留在四个不同的状态中。他们的分析预测如下：

状态1：分裂频率更高且对BRAF抑制剂更敏感的细胞

状态2：MAPK信号转导水平较高的增殖较少的细胞

状态3：富含表达EGFR，c-JUN和Axl基因的细胞，并且对BRAF抑制剂的抵抗力更高

状态4：正在经历细胞死亡的细胞

研究人员发现，维持药物敏感性状态1内的细胞群对于维持药物敏感性至关重要。在状态1中缺少细胞群的细胞系对BRAF抑制剂的治疗更具抵抗力，无法成功地用BRAF抑制剂进行攻击。

这些观察结果与进化原理一起用于创建数学模型，以表明可以通过使用自适应给药时间表将药物敏感细胞群维持在状态1中。通常，以连续给药方案治疗黑素瘤患者，目的是尽快杀死许多癌细胞。这种连续给药方法经常导致耐药性肿瘤细胞群的发展。在适应性给药方案中，是否维持或开始药物治疗的决定是基于预测的肿瘤生长和个体因素。

莫菲特肿瘤生物学系的成员Inna Smalley博士解释说：“我们的目标是实现最初的肿瘤缩小，然后在肿瘤内维持敏感细胞，防止更具抵抗力的细胞状态不受控制地扩展。”

研究人员通过显示与标准连续给药方案相比，适应性给药方案可产生更强的抗肿瘤反应，从而在小鼠实验中验证了其数学模型。他们希望他们在细胞系和小鼠模型中的研究能够改善患者的治疗方法。

斯迈利说：“我们的发现进一步提供了概念证明，即可以通过对现有的FDA批准的药物进行适应性调度来延迟耐药性，并具有减少药物暴露和对患者毒性的优势。”