一些神经精神疾病可能归结为脑细胞相互沟通的程度。这可能受到许多因素的影响，包括在突触中起作用的蛋白质过多或过少 - 两个脑细胞之间的交流点。SHANK3是这些蛋白质之一。在他们的实验室中，Huda Zoghbi博士，Jimmy L. Holder Jr.博士及其同事一直在广泛研究SHANK3，他们和其他实验室已经发现了这种蛋白质的优点，缺点和希望。

坏处：SHANK3太少会导致神经系统疾病

“SHANK3基因位于22号染色体的顶端，特别是在22q13区域。我们继承了两条22号染色体，一条来自我们的母亲，另一条来自我们的父亲。当一个包含SHANK3的22q13区域的一部分缺失两个22号染色体或当SHANK3的某些突变发生时，结果就是Phelan-McDermid综合症，“贝勒医学院儿科，神经学和发育神经科学助理教授霍尔德说。“人们缺少SHANK3基因的两个拷贝中的一个，在没有这种情况的人群中存在一半量的SHANK3蛋白。”

“SHANK3蛋白位于突触处。将其视为一个平台，许多其他蛋白质可以停靠，相互作用并影响神经元中的突触，”Zoghbi说，他是贝勒的分子和人类遗传学以及儿科和神经科学教授和导演德克萨斯儿童医院的Jan和Dan Duncan神经学研究所。

“将一半蛋白质用作许多其他蛋白质的平台将影响突触的作用。结果是个体出现不同程度的智力残疾，言语延迟或缺席，孤独症谱系障碍的症状，低肌肉张力和运动迟缓和癫痫，“霍尔德说，他也是Jan和Dan Duncan神经学研究所的成员。

正如预期的那样，Shank3的丢失会破坏小鼠模型中的突触传递。这种突触破坏导致异常行为，包括改变的社交互动，运动协调缺陷和重复行为。

对于许多蛋白质具有多个停靠位点，Shank3参与许多细胞途径，据报道，当Shank3在动物模型中丢失时，这些途径被破坏。但是，个体对接位点和细胞通路是否独立地介导了疾病的不同症状?

“回答这个问题会对治疗的发展产生影响，”佐格比说。“如果Shank3上的每个模块或停靠站点独立地调节一部分症状，那么纠正一个细胞途径很可能不足以纠正所有症状。”

为了回答模块化问题，研究人员开发了一种携带Shank3 - S685I变体的小鼠模型，模拟了患有自闭症的个体中的一种变体。个体具有两个SHANK3拷贝，但是在其中一个中，残基S685的多个对接位点之一由于单个氨基酸改变而发生故障并且不能与相应的对接蛋白相互作用。

携带S685I的小鼠不会出现在缺少整个Shank3拷贝的小鼠中观察到的所有症状。更确切地说，S685I动物显示出增加的社会支配和社交修饰，但没有运动缺陷，焦虑增加或异常的自我修饰行为，这表明这些症状是通过与其他对接位点和与Shank3相关的细胞通路的相互作用介导的。

“这一发现促使我们提出了一种恢复Shank3活动的新策略，”霍尔德说。“我们假设，不是恢复Shank3下游的个体细胞通路，在缺少一个基因拷贝的小鼠中恢复正常量的Shank3蛋白可能会恢复蛋白质的全部活性并减少或消除一些症状。”

好处：激酶调节SHANK3的稳定性

Holder，Zoghbi和他们的同事着手确定一项增加Shank3蛋白量的策略，由于缺乏Phelan-McDermid综合征中第二个基因拷贝而减少了一半。他们开辟了新的领域，研究了调节Shank3稳定性的细胞机制，重点关注人类激酶组，即基因组中编码的一整套蛋白激酶。

“我们研究了蛋白激酶 - 将磷酸基团添加到蛋白质中的酶 - 因为我们发现Shank3被磷酸基团广泛标记。此外，我们知道向蛋白质中添加磷酸基团是调节其稳定性的常用方法。激酶活性本身可以被某些小分子调节，“霍尔德说。

研究人员确定了许多可能调节Shank3稳定性的激酶，包括一些使其不稳定的激酶，例如ERK2。ERK2是第一种直接向Shank3添加磷酸基团以促进其降解的激酶。

他们还发现遗传性地删除ERK2基因或用药物抑制其激酶活性增加了小鼠模型中的Shank3丰度。

希望：调节SHANK3丰度可能会提供新疗法

之前的研究结果鼓励研究人员进一步研究，以更好地了解如何完全正常化Shank3丰度。

“通过操纵ERK2，我们能够部分恢复Shank3的丰度，”Zoghbi说。“我们认为有必要确定Shank3稳定性的其他调节因子，以实现完全恢复。这可能会导致潜在的治疗方式，即监管机构的混合物将促使SHANK3升至正常水平。”

对Shank3稳定性调节剂进行遗传筛选的方法也可用于鉴定其他条件下其他剂量敏感基因的调节因子，并可能有助于新的治疗策略。

“总之，这些研究表明，研究小遗传变化的后果，例如突变体S6851的单个氨基酸变化，以获得可能导致新疗法的新视角，”Holder说。

“也许这就是为什么许多精神疾病难以解决的原因。也许它们不是由一个完整基因完全丧失引起的，而是由个体基因的微小变化引起的，”佐格比说。“在人类SHANK3变体S6851的情况下，错义突变导致的一个氨基酸变化会影响突触10%到20%，但这足以破坏神经元的通讯。”

“通常不确定微妙的遗传变化，例如一个基因中的错义变异是否是重要的。这是一种评估功能的策略，”霍尔德说。