佛罗里达州坦帕市 - 肺癌是男性和女性中发现的第二大常见癌症。据估计，今年将有大约228,000例新的肺癌病例，其中近30%的患者会有KRAS途径的突变。这种类型的突变使癌症更具攻击性并且难以治疗。莫菲特癌症中心的研究人员希望改变这一点。在一项发表在癌症研究中心的新研究中，研究小组发现了一种可以帮助这组患者的新治疗方法。

KRAS是一种以“开”和“关”方式调节细胞信号传导的基因，导致正常的细胞生长和分裂。KRAS基因中发生的突变导致蛋白质忽略其接收的任何“关闭”信号，这导致未经检查的细胞生长。这就是为什么研究人员一直在研究KRAS途径中的可能治疗靶点。例如，在黑素瘤中，靶向BRAF突变的疗法(KRAS途径中的蛋白质)导致患者阳性反应。

Moffitt的研究人员认为，在KRAS途径中也发现的MEK激酶可能是肺癌治疗的可能靶点。通过一系列药物筛选，细胞系和动物模型实验，他们发现用MEK抑制剂trametinib联合细胞因子TNFα和IFNγ处理的肺癌细胞比单独用MEK抑制剂治疗导致更多的细胞死亡。TNFα在20世纪70年代被鉴定为肿瘤坏死因子，但在肿瘤治疗中使用它的初始热情很快受到TNFα给药后诱导的炎症反应的抑制，以及大多数肿瘤细胞抵抗TNFα杀伤的事实。在这项研究中，研究小组发现MEK抑制剂可增加TNFα结合细胞表面的受体数量，这导致更有效和持续的细胞死亡信号的传递。IFNγ是一种已知对抗肿瘤免疫至关重要的细胞因子，它进一步增强了MEK抑制剂和TNFα的抗肿瘤活性。重要的是，MEK抑制剂还显着增加TNFα和IFNγ靶基因的表达，这可以导致抗肿瘤免疫力的增加。

“单独使用MEK抑制剂不能为这组患者提供强有力的总体反应，”Moffitt免疫学部和肺癌卓越中心高级成员，本研究的第一作者Amer A. Beg博士说。Beg和他的团队通过调查MEK抑制剂是否与已知增加TNFα和IFNγ表达的疗法相结合可以提供更好的反应来进一步研究。他们发现添加PD-1免疫检查点抑制剂和MEK抑制剂导致小鼠肿瘤消退最强。研究人员正计划进一步研究将MEK抑制剂与其他免疫疗法结合起来，这些疗法可以在肿瘤微环境中提供这些细胞因子的强烈表达，例如CAR T和过继性T细胞治疗方法。

“这些研究将有助于确定调节免疫微环境以及肿瘤信号传导是否是一种可行的治疗策略，适用于具有KRAS突变的肺癌患者以及可能依赖MEK信号传导的其他突变，”研究癌症生物学研究生的Mengyu Xie说。莫菲特和这项研究的第一作者。