哈佛大学干细胞科学家领导的研究指出，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种难以诊断和治疗的神经系统疾病，可能具有新的生物标志物和药物靶标。

该研究使用人类运动神经元的干细胞模型揭示了STMN2基因作为潜在的治疗靶标，证明了这种人类干细胞模型方法在药物开发中的价值。

ALS的诊断和治疗

ALS患者会经历运动神经元的丧失和进行性麻痹。经过漫长的诊断过程，它们最多可以生存五年。两种ALS药物已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，但它们仅起到减缓该疾病的作用。

除了治愈-甚至对更多的ALS患者有效的治疗-迫切需要对ALS进行可靠的测试。为此，科学家需要找到一种可靠的疾病生物标记。

TDP-43：ALS的标志

大约10年前，科学家在ALS患者的验尸神经元中发现了一种称为TDP-43的蛋白质聚集体。该蛋白本来应该在这些神经元的细胞核中，但是却被冲洗掉，并在细胞质中积累。

显然，在神经元的垃圾处理系统(称为蛋白酶体)中起作用的一些基因正在以导致ALS的方式与TDP-43相互作用。但是尚不清楚涉及哪些基因以及它们在做什么。

可以将编码TDP-43的基因突变以触发ALS。它被传给子孙后代，然后他们要么发展为ALS，要么发展为额颞痴呆(FTD)。由于在ALS患者中发现了TDP-43聚集体，因此众所周知，它们是该疾病的标志。

研究方法

TDP-43是与RNA结合的许多蛋白质之一，RNA负责传递遗传信息并将其转化为给定蛋白质(例如神经元的一部分)的简洁配方。

研究人员着手首次确定在人类神经元中受TDP-43蛋白调控的所有可能类型的RNA。到目前为止，仅在小鼠和癌细胞系中进行过此类研究。

接下来，研究人员研究了操纵TDP-43时每个基因发生了什么。他们降低了人类干细胞来源的运动神经元中TDP-43蛋白的水平。然后，他们使用RNA测序分析了这些细胞中基因表达的变化。

有什么发现?

在操纵TDP-43时会改变的数千个基因中，有一个脱颖而出：Stathmin2(STMN2)，在神经生长和修复中很重要的基因。STMN2与TDP-43步调一致。

哈佛大学干细胞系博士后研究员约瑟夫·克里姆(Joseph Klim)说：“一旦我们在TDP-43与另一个关键基因STMN2的丢失之间建立了联系，我们就会发现运动神经元可能会在ALS中开始衰竭。”和再生生物学(HSCRB)。

“发现我们的人类干细胞模型可以准确预测患者的病情后，Joe继续在该系统中测试了固定Stathmin2是否可以挽救TDP-43干扰导致的盘中运动神经元变性。在我认为给患者带来了巨大希望的一系列美丽实验中，他继续证明了这种情况：拯救Stathmin2的表达挽救了运动神经元的生长，”哈佛大学干细胞与再生生物学教授Kevin Eggan说道。哈佛大学干细胞研究所(HSCI)的首席教授。