免疫疗法可以治愈一些癌症，直到最近才被认为是致命的。除了开发能够提高免疫系统抗癌能力的药物外，科学家们正在成为操纵患者自身免疫细胞的专家，将他们变成致癌的军队。但癌症有躲避攻击的技巧，因此科学家们正在争夺癌症，并提高免疫细胞治疗的效果。今天的科学家都是技术娴熟的免疫系统工程师，但是他们正在研究一个不完整的蓝图：虽然他们对如何重新编程免疫细胞通路知之甚多，但他们往往无法确切地确定他们应该重新连接哪些电路来制造更有效的免疫系统。现在，加州大学旧金山分校的研究人员设计了一种名为SLICE的基于CRISPR的系统，该系统将使科学家能够快速评估“原发性”免疫细胞中每一个基因的功能 - 这些细胞直接来自患者。这种新方法在11月15日出版的Cell杂志中有所描述，它为研究人员提供了一个强大的工具，可以在确定如何最好地设计免疫细胞来对抗癌症和其他一系列疾病时指导他们的决策。

“SLICE允许我们进行全基因组筛选，我们在其中突变基因组中的每个基因，看看哪些基因对我们感兴趣的细胞行为影响最大，”Alex Marson医学博士，微生物学副教授解释说。加州大学旧金山分校的免疫学和新研究的共同高级作者。“我们在每个细胞中一次更换一个基因，看看哪个变化导致细胞做我们想做的事.SLICE是发现引擎，它将指向我们可以重新编程以生成最有效的下一代的途径细胞疗法。“

SLICE发现遏制癌症杀死免疫活动的基因

作为原理的证明，研究人员测试了他们是否可以使用SLICE来识别使T细胞(一种常见类型的免疫细胞)更有效复制的基因。这对于癌症免疫疗法尤为重要，癌症免疫疗法采用人工刺激和工程改造的T细胞来杀死癌症。到目前为止，这些疗法仅对某些恶性肿瘤有效，但科学家认为，鉴定促进T细胞增殖的基因可以使癌症免疫疗法适用于更广泛的患者。

使用SLICE，研究人员能够识别促进T细胞复制的基因，以及其他抑制T细胞复制的基因。虽然其中一些基因之前已使用其他发现方法进行了表征，但许多基因都是全新的，这表明SLICE可以揭示其他方法未能捕获的关键增殖调节因子。在确定这些基因后，研究人员从多个人类供体中获得原代T细胞，并删除了已发现抑制复制的基因。当这些CRISPR修饰的T细胞在癌症存在下培养时，它们显示出显着改善的癌症杀伤能力，这表明科学家可以编辑SLICE鉴定的基因并将普通T细胞转变为有效的潜在疗法。

超越癌症的防御

但癌症有自己的伎俩。癌症免疫疗法经常失败，因为肿瘤在所谓的微环境中茁壮成长，这些微环境充满了抑制免疫活性并阻止T细胞实现其完全杀癌潜力的化合物。“T细胞似乎在肿瘤微环境中变得'受到抑制'，”加州大学旧金山分校健康肿瘤学家Julia Carnevale博士说，他是Damon Runyon癌症基金会研究员，也是这项新研究的共同第一作者。“我们想知道SLICE是否可以帮助我们找到一种方法来帮助T细胞克服这种抑制作用。”

研究人员表明，SLICE确实可用于激活受抑制的T细胞。利用SLICE，研究人员确定了腺苷(一种在肿瘤微环境中发现的免疫抑制剂)靶向的基因，并发现删除这些基因可使T细胞增殖，即使在腺苷存在下也是如此。“SLICE作为一个灵活的平台，可以让科学家模拟免疫细胞和肿瘤微环境之间的相互作用。我们已经证明SLICE可以帮助研究人员识别允许免疫细胞逃脱他们在这些微环境中遇到的免疫抑制力的基因，”艾伦·阿什沃思博士，加州大学旧金山分校肿瘤学E. Dixon Heise杰出教授，加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心主任，以及新研究的共同高级作者。

SLICE是下一代免疫细胞治疗的探索引擎

SLICE建立在Marson实验室的最新发现之上。在2018年7月，Marson实验室的研究人员在自然界报道说，他们可以使用电穿孔将基于CRISPR的基因编辑构建体传递到免疫细胞中，这种技术可以让细胞从细胞外吸收分子。SLICE采用混合方法，结合Marson实验室电穿孔方法的最佳方面，以及使用病毒传递CRISPR系统组件的更常规方法。一旦SLICE识别出基因组靶标，基于电穿孔的CRISPR方法可用于重新设计这些靶标并重新编程免疫细胞，从而提高其治疗能力。

SLICE也是科学家用于研究基因功能的当前工具的重大进步。虽然现有的方法 - 包括RNA干扰(RNAi)和少数基于CRISPR的方法 - 已经产生了重要的见解，但它们的使用局限于通常无法捕获研究人员最感兴趣的真实生物学的细胞系。此外，SLICE可用于查询不编码蛋白质的基因组区域 - 这是RNAi的一项重大进步，仅限于基因组的编码区域。

但最重要的是，SLICE的潜在应用并不局限于新论文中描述的内容，Marson说，他是加州大学伯克利分校 - 加州大学旧金山分校创新基因组学研究所的生物医学科学主任，同时也是帕克癌症研究所的附属机构。免疫疗法，为新研究提供资金。“考虑到这种方法的灵活性，”Marson说，“SLICE可能有一天会帮助科学家创造具有新型抗病特性的个性化免疫细胞。”