关于失败的止痛药 - 特别是其靶向途径BH4 - 的惊人发现可能对自身免疫和癌症产生影响。神经科学家报告说，BH4还可作为一种免疫恒温器，提高和降低T细胞的活性水平。抑制BH4可以缓解特应性皮炎，牛皮癣，狼疮，多关节炎和炎症性肠病;加强它可以帮助免疫系统攻击癌症。

2013年，波士顿儿童医院疼痛研究员Clifford Woolf，MB，BCh，博士和化学家Kai Johnsson博士，他的四重医学联合创始人，认为他们是非麻醉性疼痛缓解的关键。伍尔夫表明，四氢生物素 - 一种也称为BH4的蛋白质 - 是神经病理性和炎性疼痛敏感性的主要天然调节剂。四方的基础是，抑制BH4的产生可以预防数百万患者急性疼痛进展为慢性疼痛，而不会成瘾或耐受。

凭借可靠的人类基因数据和化学生物学，加上1700万美元的A系列资金，四重奏看起来取得了成功。但是在2017年夏天，该公司的主要候选药物的毒理学研究揭示了神经系统的副作用。希望有希望的痛苦药物陨落，四方用它。然而，现在，关于BH4的惊人发现可能会重新引起人们对曾经有希望的途径的兴趣，并可能对治疗自身免疫和癌症产生深远的影响。在今天的Nature，Woolf和他在波士顿儿童医院的团队，以及维也纳分子生物技术研究所(IMBA)的免疫学家报告说，BH4还可以作为一种体内免疫恒温器，提高和降低T的活动水平。细胞。

在自身免疫性疾病和人类细胞系的动物模型中，研究人员能够通过药理学阻断BH4途径来抑制T细胞增殖。在癌症模型中，他们能够通过提高BH4水平来增强T细胞应答。“通过靶向BH4，我们能够在炎症条件下抑制T细胞活性，并在癌症情况下增加其活性，”波士顿儿童研究中心FM Kirby神经生物学中心主任伍尔夫说。“在相反方向上靶向相同途径的能力是显着的，并且代表了一种全新的治疗方法。”

免疫恒温器

具体而言，研究人员发现BH4可调节线粒体可利用铁的平衡。为了转变为激活状态，T细胞需要更高水平的线粒体能量;要产生它，线粒体需要更高水平的铁。当T细胞处于压力下时，身体会产生更多的BH4，增加可用铁的供应，使细胞分裂并激活。当BH4水平低时，线粒体无法获得所需的铁，并且T细胞活性受到抑制。在癌症的情况下，该研究显示肿瘤产生的代谢物可阻断BH4，抑制T细胞活化和癌症监测。它还表明，通过增加BH4可以抵消这种反应。“它的美妙之处在于效果是特定类型T细胞功能的上游，”伍尔夫说。“现在开发用于治疗自身免疫疾病的大多数药物都针对特定种类的T细胞。这涵盖了所有这些药物。”研究小组发现，BH4途径仅在感染或需要增殖时才有活性 - 并且不是正常形成T细胞所必需的。最后，本文报道了一种高效小分子QM385的发展，该分子抑制BH4通路，阻断T细胞增殖和自身免疫。

隐藏在众目睽睽下

来自爱尔兰的博士后研究员Shane Cronin于2006年来到伍尔夫实验室。他曾在IMBA与着名免疫学家Josef Penninger博士一起在维也纳接受过培训，现在计划将他的注意力转移到疼痛的神经生物学上。“我想留下免疫学，”该研究的第一作者克罗宁说。“发大概率。”伍尔夫的团队刚刚发布了第一个主要的BH4出版物，该出版物将该途径描述为疼痛的关键调节剂。为了鉴定抑制BH4表达的化合物，Woolf设计了一种使用GFP荧光小鼠的药物筛选，并要求Cronin监督该项目。屏幕产生了大量的点击 - 而对于克罗宁来说，这是一种奇怪的似曾相识感。结果表明，Cronin在他之前的免疫学实验室中用于调节T细胞功能的化合物相同。

“首先我想，好吧，这有点讽刺，但它很快变得非常具体，我知道我所看到的，”克罗宁说。但只是可以肯定的是，他回顾了有关BH4的现有文献，并使用了邻近免疫学实验室的试剂和技术来证实他的初步发现。伍尔夫很感兴趣并鼓励克罗宁继续探索。但克罗宁有一个问题：当时，伍尔夫的实验室缺乏研究T细胞的工具和设备。当有机会回到维也纳时，克罗宁看到了他的机会。Penninger同意接受Cronin回到他在IMBA的实验室，并在项目背后投入了全力支持和知识。克罗宁现在可以获得欧洲领先的免疫学实验室之一的资源和经验。“就这样，它刚刚结束，”克罗宁说。

'二元'治疗潜力

Penninger，Woolf，Cronin和BH4集团的其他成员一起，在接下来的八年中将他们的发现扩展到免疫相关疾病模型 - 接触性皮炎，多发性硬化症，结肠炎 - 以及最终的癌症。“没有神奇的时刻 - 只需要八年的合作努力，拼凑出一个拼图，将它拆开，重新开始，”克罗宁说。“但我想这就是科学的美丽 - 从一个'那个奇怪的'时刻开始，发现一些令人难以置信的东西。”

与与Woolf共同领导该项研究的Penninger合作，Cronin探讨了BH4的二元治疗潜力。如果T细胞在与免疫相关的疾病中增殖，他想知道癌症是什么，相同的细胞往往被抑制?Penninger和Cronin能够在几种小鼠癌症模型中提高BH4水平，效果立竿见影。肿瘤缩小，转移扩散几乎停止。“作为一名训练有素的免疫学家，我参与了一些典型的T细胞激活途径的定义，我有这个想法，我基本上都知道这一切，剩下要发现的只是细节，”现在领导生命科学的Penninger说。温哥华不列颠哥伦比亚大学研究所。“这就像在T细胞生物学中开启一扇全新的大门 - 我们现在可以合理地关闭一扇门来治疗自身免疫，或者让T细胞保持开放以杀死癌症。”这让我们回到了四重奏。

建立在“成功失败”的基础上

2017年8月，随着公司接近完成最初的IND，领导层收到了一些令人不安的消息。一项临床前研究显示，尽管BH4抑制性疼痛药物“在目标上”，但它也在高于预期水平时穿过血脑屏障。由于BH4在关键神经递质的产生中也起着重要作用，因此该团队担心BH4抑制会减少或阻止某些神经信号。最终，决定让四方结束。

在一篇博客文章中，四方主席和创始投资人布鲁斯·布斯(Bruce Booth)对该公司表示赞赏，称其为“成功失败”。该公司的三年投资在各种疼痛模型中体现了BH4途径，开发并测试了超过1,500种潜在的BH4抑制剂，并产生了大量数据。这些数据现在可用于推动临床新发现。伍尔夫认为，免疫相关疾病的临床试验可能早在18个月就开始了。“从很多化学开始，大量的知识开始是不寻常的。通常，你只是有趣的生物学，你必须从那里建立一个创业公司，”伍尔夫说。“由于四方化学和数据的成果，我们已经准备好了。”

保持开放的心态

该BH4抑制剂的初始目标可包括特应性皮炎，牛皮癣，系统性红斑狼疮，多关节炎和炎性肠病。在肿瘤学方面，团队或多或少地从头开始。“我们在肿瘤抑制方面看到了巨大的生物学效应，但我们仍需要确定一种有效的药理学方法来实现这一目标，并解决全面的安全问题，”伍尔夫说。

该团队正在探索化合物以增加癌症患者的BH4，希望有朝一日可以单独使用或与其他疗法(如免疫检查点抑制剂)联合使用。虽然它还处于早期阶段，但是Woolf和Penninger对这项技术的潜在适用性感到兴奋，并对它们如何融合在一起感到敬畏。“这很奇怪，”伍尔夫说。“我是一名神经生物学家 - 我从没想过要从事免疫学工作。但是现在，我想我们都试图避免把自己锁在孤岛里。”“如果一个人保持开放的心态并且愿意遵循大自然告诉我们的东西，那么在交叉点和领域的边界上会有很多有趣的发现，”Penninger说。