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科学家追踪新的昏睡病药物的潜在目标

导读 使用超亮X射线闪光,一组研究人员找到了抗昏睡病新药的潜在靶标:科学家已经解码了病原体重要酶即寄生虫布鲁氏锥虫的详细空间结构。结果由...

使用超亮X射线闪光,一组研究人员找到了抗昏睡病新药的潜在靶标:科学家已经解码了病原体重要酶即寄生虫布鲁氏锥虫的详细空间结构。结果由汉堡大学的Christian Betzel,吕贝克大学和DESY大学的Lars Redecke以及DESY的亨利·查普曼领导的研究小组提供了一种特异性阻断该酶从而杀死寄生虫的药物的蓝图。自然通讯杂志。

昏睡病(非洲锥虫病)是一种热带疾病,是由采采蝇的叮咬传播的寄生虫布鲁氏锥虫引起的,该蝇栖息于非洲的许多热带地区。在体内,寄生虫首先在皮肤下,血液和淋巴系统中繁殖,然后迁移到中枢神经系统。如果不加以治疗,这种疾病几乎总是致命的。由于采取了严格的控制措施,近年来登记的案件数量急剧下降。尽管如此,昏睡病仍被认为是最重要的热带疾病之一。根据世界卫生组织的资料,撒哈拉以南非洲农村地区有超过6000万人处于危险之中。战争,流离失所和迁徙可能导致疾病爆发。

在寻找针对病原体的药物的可能起点时,研究人员针对单细胞生物的中心酶肌苷5'-单磷酸脱氢酶(IMPDH)。

酶具有一种开/关开关,该开关通过对接细胞自身分子来激活。一种有前途的方法是使用精确定制的分子来阻止这种转换。为了构造这样的抑制器,必须知道开关的确切空间结构。结构生物学家可以使用X射线确定生物分子的结构。为此,它们首先从生物分子中生长出小晶体,然后在用X射线照射时会产生特征性的衍射图样。根据这些模式,可以计算出晶体的原子结构及其结构单元,即生物分子。

大多数生物分子难于形成晶体,因此这种方法通常很复杂。而且,如果可以生长这种晶体,它们通常对高能X射线极为敏感,并会很快被破坏。“尽管已知许多IMP脱氢酶的结构,但布鲁氏锥虫版本的该酶的晶体生长却没有成功”,Betzel报告说,他也是“卓越CUI集群:物质的高级成像”研究人员汉堡大学和DESY。

因此,研究小组选择了另一种途径:图宾根大学的合著者迈克尔·杜申科小组诱导了某些昆虫细胞使其中的生物分子结晶。使用这种所谓的纤维素结晶,同一小组已经破译了昏睡病原体的另一种关键酶组织蛋白酶B,这也是一种潜在的药物靶标。事实证明,改变的昆虫细胞还产生了现在研究的脱氢酶晶体。这些晶体形成约五十分之一毫米(5微米)厚,长达70微米长的细小针,使它们从生产细胞中突出。

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