德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，免疫检查点封锁与阻断正常DNA损伤修复(DDR)的靶向疗法相结合，在小细胞肺癌(SCLC)小鼠模型中实现了显着的肿瘤消退。治疗患有这种侵袭性癌症的患者的新方法。

今天发表在《癌症发现》杂志上的临床前研究表明，PARP抑制剂olaparib和其他DDR抑制剂可诱导快速的免疫反应并使SCLC细胞对免疫疗法敏感，而以前对它们有抵抗力。

胸腔/头颈外科副教授Lauren Averett Byers博士解释说，小细胞肺癌是最激进的癌症之一，在美国诊断出的所有肺癌中约占15%，每年代表约30,000名患者。医学肿瘤学及其通讯作者。

拜尔斯说，晚期小细胞肺癌的标准治疗方法是化疗，但复发很常见，平均生存期只有约12个月。大约30年以来，这种方法一直没有改变，但是最近将免疫疗法与化学疗法相结合已成为一种新的标准。但是，对于患者而言，其益处微乎其微。

“虽然免疫疗法的使用彻底改变了我们治疗肺癌的方式，但我们发现小细胞肺癌可以非常有效地逃避免疫系统，因此我们看到的应答率要低得多，”拜尔斯说。“但是，我们希望为患者做得更好，并且我们认为还有很多改进的余地。”

以前，Byers发现DDR通路在SCLC中非常活跃，并通过药物(例如PARP和PARP)阻断了这些通路。 CHK1抑制剂在实验室中可有效治疗SCLC。此外，已证明具有大量DNA损伤的癌症对免疫疗法的反应更好。

“因此，我们预测，如果将PARP抑制剂或其他可导致DNA损伤的药物与免疫疗法结合使用，我们可能会看到对免疫疗法的更大反应，” Byers说。“我们发现，如果我们在免疫疗法中添加PARP或CHK1抑制剂，我们会发现肿瘤急剧缩小。实际上，在某些情况下，肿瘤完全消失了。”

将CHK1抑制剂prexasertib或PARP抑制剂olaparib与针对PD-L1的免疫检查点抑制剂联合使用，可在SCLC小鼠模型中导致明显的肿瘤消退，而仅采用免疫治疗没有效果。

PARP抑制剂和免疫疗法的组合可在短短一周内使所有治疗的小鼠完全消退，而没有肿瘤可供进一步分析。CHK1组合治疗可导致60%的小鼠完全消退。

研究人员发现，DDR抑制剂激活了小鼠的免疫反应，导致肿瘤中杀死癌症的免疫细胞增加。该过程由STING途径控制，该途径通常可检测病毒或细菌感染的信号。在这种情况下，STING途径对DNA损伤作出反应以激活免疫系统，从而使SCLC细胞易于进行免疫治疗。

拜尔斯说：“我认为这项研究的结果确实令人信服，因为我们看到了将靶向治疗与免疫治疗相结合的惊人活动。”“我认为我们的发现可以迅速转化为我们的患者以及其他癌症类型的

临床。”正在进行针对SCLC患者测试PARP抑制剂或免疫疗法的临床试验。拜尔斯和同事希望在今年晚些时候开展临床试验，以研究这种联合疗法，并希望这种疗法在其他由DNA损伤加剧而定义的癌症类型中也可能有效，例如BRCA突变的乳腺癌和卵巢癌。