新的结构图解决了巨大的基因调节剂之谜
结构生物学已用于“定位”称为SMCHD1的蛋白质的一部分,解释SMCHD1的某些变化如何引起某些发育和退化条件。
Walter and Eliza Hall Institute团队发表在《科学信号》杂志上,揭示了SMCHD1蛋白部分的结构,该结构对其“关闭”基因的功能至关重要。SMCHD1此部分的遗传突变与发育障碍和某种形式的肌营养不良症有关。
长达十年的研究项目由陈可兰博士,亚历山德拉·古卓女士,理查德·伯金肖博士,詹姆斯·墨菲副教授,玛妮·布莱维特教授和彼得·扎博塔尔副教授领导。
乍看上去
-先进的结构生物学技术已用于揭示SMCHD1蛋白一部分的新图谱。
-新结构提供了有关SMCHD1如何改变基因表达的更多详细信息。
-研究小组已使用该结构更好地了解SMCHD1的遗传变化如何改变其功能并引起某些发育和退化性疾病。
调控基因表达
人类基因组包含大约20,000个基因,这些基因指导细胞内蛋白质的产生,从而影响细胞的功能。基因可以在不同的时间和不同的细胞类型中“打开”或“关闭”,从而改变细胞中相应蛋白质的数量并改变细胞的行为。这种基因“表达”的正确平衡对于健康发展和终生至关重要。
SMCHD1是一种蛋白质,可以特异性关闭基因,从而影响细胞的功能。博士生Alexandra Gurzau女士说,SMCHD1的遗传变化与一种形式的肌肉营养不良,称为面部肩s囊营养不良(FSHD),以及一种罕见的发育障碍,称为Bosma arhinia micropthalmia syndrome(BAMS)有关。
她说:“通过研究SMCHD1的结构和生物学,我们希望更好地了解与SMCHD1改变有关的疾病,并揭示该蛋白在健康细胞中的功能。”
“引起疾病的SMCHD1的某些变化发生在SMCHD1的一部分(称为'铰链结构域')中,该部分与DNA结合,还使SMCHD1蛋白成对聚集,称为二聚体。人们对该蛋白的这一部分了解得很少。 ,因此我们将注意力集中在它上并研究了它的结构,”古尔扎女士说。
具有挑战性的蛋白质
理查德·伯金肖博士(Richard Birkinshaw博士)说,SMCHD1是阐明其结构的特别具有挑战性的蛋白质。他说:“这种蛋白质比典型的人类蛋白质大五倍,其铰链结构域具有许多难以纯化和结晶的特征,这是我们确定其结构之前的两个基本步骤。”
“这是一个漫长的过程,它由Chen Kelan Chen开始,涉及CSIRO C3协作结晶中心,但是我们最终能够在澳大利亚同步加速器中应用称为“单一异常色散”和“小角度X射线散射”的先进技术。为了解决SMCHD1铰链域的结构问题,这为蛋白质的这一部分创建了一个三维“图”,显示了它的形状和不同部分之间的空间联系,” Birkinshaw博士说。
Gurzau女士说,该结构揭示了SMCHD1如何与DNA结合,以及蛋白质的哪些部分使其能够与其配对结合。
“我们还可以从结构上推断出铰链域中某些与疾病相关的变化为何会阻止SMCHD1发挥功能。通过在细胞内重建这些不同形式的蛋白质,我们能够使用成像技术形象地观察这些变异与未变异的表现SMCHD1版本-在了解相关疾病方面的重要进步,”她说。