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波恩和乌尔姆大学的研究调查了如何将细胞机制用于其他目的

由波恩大学和乌尔姆大学牵头的国际研究人员小组研究了如何专门编程细胞自身的“蛋白质粉碎机”以对抗癌症。例如,研究人员能够证明在乳腺癌中过度活跃的蛋白质的降解。研究结果发表在著名的《化学》杂志上。

细胞不断产生蛋白质,从而能够在体内执行其任务。任何不再需要的蛋白质分子都被赋予一种“处置标签”。然后,所有带有这种标签的蛋白质都被细胞自身的切碎机蛋白酶体粉碎并回收利用。

多年来,研究人员一直在尝试选择性地利用这种机制来对抗癌症等疾病。毕竟,肿瘤细胞还需要某些蛋白质。如果有可能在其上贴上处理标签,它们将不可避免地被蛋白酶体切碎,从而抑制癌细胞的生长。

确实已经证明这种方法在试管中是有效的。在这里,科学家使用所谓的PROTAC(缩写代表“针对嵌合体的蛋白水解”)。“但是,生产这些物质非常复杂,”波恩大学药学研究所的MichaelGütschow教授解释说。“可以说,我们已经研究了哪些策略在这方面很有希望,以及如何定制特别有效的PROTAC。”

分子杂种

PROTAC是分子杂合体:它们既包含与癌蛋白对接的分子部分,又可以与标记酶结合的结构组成。两个单元都通过一种臂连接。因此,PROTAC将目标蛋白质和标记机结合在一起,从而确保为有害蛋白质提供处置标签。

“我们合成了许多分子,除其他外,找出臂必须具有什么样的结构和长度才能尽可能有效地标记蛋白质,”波恩大学药学院的克里斯蒂安·斯坦纳巴赫解释说。此外,研究人员还优化了PROTAC的另一个方面。每个细胞都有数十种不同的标记酶,称为泛素连接酶。并不是所有的蛋白质都能同等地发挥作用。乌尔姆大学医学中心的JanKrönke博士说:“因此,我们针对不同的连接酶生产并测试了不同的PROTAC。”

所开发的活性物质靶向一种确保癌细胞能够更好繁殖的蛋白质。现在,PROTAC会导致细胞自身的切碎机破坏蛋白质。Krönke博士解释说:“在细胞培养实验中,我们能够证明我们的PROTAC确实显着降低了该蛋白质的细胞浓度并有效地抑制了癌细胞的生长。”“这些物质现在使我们能够更详细地研究对肿瘤重要的蛋白质。”

波恩和乌尔姆的大学在PROTAC研究的年轻领域中是德国领先的大学之一。Gütschow说:“我们的研究从原型上显示了可以用来生产和特别优化这些活性物质的技术。”由于PROTAC被认为是治疗严重疾病的重要灯塔,因此人们对这种策略非常感兴趣。

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