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星形胶质细胞向神经元直接转化的谱系追踪用于脑修复

迄今为止,修复受损人类大脑的功能新神经元的再生是一个长期未解决的问题。缺乏神经再生是许多脑部疾病(例如中风和阿尔茨海默氏病)尚未治愈的主要原因之一。暨南大学(中国广州)的陈功教授领导的研究小组于10月9日发表了《神经再生研究》的论文,提供了明确的数据,即大脑内部星形胶质细胞通过谱系追踪研究直接转化为神经元。使用大脑内部星形胶质细胞(一种支持神经元的细胞)直接转化为新的神经元,是一项创新的大脑修复技术,可能使全球数百万患者受益。

人脑有两种主要类型的细胞:神经元和神经胶质细胞。神经元不能分裂,因此不具有自我再生能力,但是神经胶质细胞可以分裂并自我再生。陈教授的团队以前通过一系列工作证明,通过基于NeuroD1的基因治疗,大脑内部神经胶质细胞可以直接转化为神经元。许多其他实验室也证实了大脑,脊髓和视网膜中的这种直接的胶质细胞向神经元的转化。但是,再生医学领域内外的某些人仍然对胶质细胞直接转化为神经元存有疑虑,并需要更多证据来支持这种开创性发现。

在这项研究中,Chen的团队采用了转基因报告基因小鼠,它们能够忠实地追踪星形细胞谱系,以明确证明星形胶质细胞可以直接转化为成年小鼠大脑中的神经元。第一作者和博士后研究员宗宗钦解释说:“我们将Aldh11l-CreERT2小鼠与Ai14小鼠杂交,并使用他莫昔芬诱导Cre介导的重组,从而使许多星形胶质细胞被红色荧光蛋白tdTomato永久追溯。”“然后,我们在星形胶质细胞启动子GFAP下将表达神经转录因子NeuroD1的AAV注入小鼠皮质,并在病毒感染后第7天在tdTomato标记的星形胶质细胞中检测到NeuroD1的清晰表达。”学生梁旭先生。“最令人兴奋的是,在NeuroD1感染后135天(COVID-19推迟了实验),我们观察到许多表达NeuroD1的tdTomato标记的星形胶质细胞现在已转变为具有典型神经元形态的NeuN阳性神经元。该实验为体内星形胶质细胞向神经元的转化提供了明确的证据。”

除了AAV病毒系统外,Chen的团队还采用了另一种病毒系统,即逆转录病毒系统,进一步证明了这种直接的胶质细胞向神经元的转化过程。AAV教授说:“虽然AAV具有低免疫原性的优势,并且作为治疗神经系统疾病的基因治疗载体相对安全,但如果不正确使用AAV的剂量和启动子,其感染神经元和神经胶质细胞的能力可能会引起混乱。”该书的共同通讯作者雷文亮。雷教授补充说:“因此,我们使用逆转录病毒载体在分裂的神经胶质细胞中专门表达NeuroD1,我们能够进一步证实新产生的神经元是从分裂的神经胶质细胞直接转化的。”

Chen的团队掌握了两行明确的数据,然后继续解决了一些设计不当的实验以及一些实验室使用的AAV剂量过大造成的现场混乱。该研究的另一位同时通讯作者,李文教授说:“最近的一项研究挑战了体内胶质细胞向神经元转化的领域,这是基于一组使用高剂量AAV在小鼠皮质中产生伪影的实验。” 。李教授补充说:“我们在这项工作中证明,如果使用适当剂量的AAV,即使不能完全避免,也可以最大程度地减少所谓的泄漏现象。”

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