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新CRSD药物转化研究的数学建模

数学家的新模型已经确定了时钟调节药物临床疗效的种间和个体间差异的主要来源:光敏性和PER2水平。这使得精准医学成为昼夜节律中断。

由Jae Kyoung Kim教授领导的KAIST数学研究团队与辉瑞公司合作,将昼夜节律睡眠障碍(CRSDs)的数学建模和模拟工具结合起来,分析辉瑞公司生成的动物数据。这项研究于7月8日在Molecular Systems Biology上作为封面文章报道。

制药公司已对动物进行了广泛的研究,以确定这种新药的候选资格。然而,动物试验的结果并不总是在人体试验中转化为相同的效果。此外,即使在人类之间,根据个体的遗传和环境因素,个体的功效也不同,这需要不同的治疗策略。

为克服这些障碍,KAIST数学家及其合作者开发了适应性时间疗法,以确定能够在不同条件下恢复正常昼夜节律阶段的精确剂量方案。

昼夜节律是生物(包括人类)生理过程中的24小时循环。人脑中下丘脑视交叉上核中的生物钟为各种人类行为设定了时间,例如睡眠。

由一个人的生活模式的变化引起的内源性计时系统的破坏导致睡眠 - 觉醒周期阶段的提前或延迟以及睡眠 - 觉醒节律之间的不同步,从而导致CRSD。为了恢复正常的睡眠时间,可以在药理学上调整生物钟的定时。

辉瑞确定了PF-670462,它可以通过抑制生物钟(CK1d / e)的核心时钟激酶来调节生物钟的时间。然而,PF-670462的功效在夜间小鼠和昼夜猴之间显着不同,昼夜猴的睡眠时间相反。

研究小组通过使用数学模型进行了数千次虚拟实验,发现了药物反应中此类种间变异的来源,该数学模型描述了时钟分子和PF-670462之间的生物化学相互作用。结果表明PF-670462的作用通过昼夜灵长类动物的光照暴露比夜间小鼠减少。这表明必须考虑光的强烈抵消作用,以便使用PF-670462有效地调节昼夜人的生物钟。

此外,该团队还使用虚拟患者找到了患者间药物疗效差异的来源,这些患者的生物钟因各种突变而中断。核心钟分子PER2的内源水平的扰动程度影响功效。

这解释了为什么时钟调节药物的临床结果变化很大且某些亚型对治疗无反应。此外,这指出了当前治疗策略的局限性仅针对患者的睡眠和苏醒时间,而不是针对睡眠障碍的分子原因。

第一作者博士候选人Dae Wook Kim表示,这促使团队开发适应性时间疗法,通过可穿戴设备跟踪患者的睡眠 - 醒来时间,确定个性化的最佳剂量时间,并允许CRSD的精确医学方法。

Jae Kyoung Kim教授说:“作为一名数学家,我很高兴能帮助推动新药候选人的进步,这可以改善这么多病人的生活。我希望这一结果能促进这项转化研究的更多合作。”

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