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研究发现蛋白质诱饵阻碍了小鼠肺癌的生长

斯坦福大学和加州大学旧金山分校的科学家开发了一种实验药物,该药物针对目前无法治疗的肺癌,每年在全球范围内产生约500,000例新诊断病例。

将于11月7日在线发表在《自然医学》上的一篇论文报道说,研究人员通过中和单一蛋白质来减缓这种癌症在小鼠中的传播,否则该蛋白质会引发连锁反应,导致失控的生长

该论文是斯坦福大学生物工程师Jennifer Cochran博士与UCSF癌症研究员Alejandro Sweet-Cordero博士之间长期合作的结果。

研究人员发现一种称为配体的特殊蛋白质如何与三种受体蛋白质结合在一起,从而创造出有利于这种癌症扩散的条件。然后,研究人员设计了这些受体之一的诱饵形式,并将其递送至肿瘤部位,在该部位干扰了癌症背后的生长机制。

斯坦福大学生物工程学系Shriram主席科克伦说:“这是我们第二次展示如何设计有效的诱饵蛋白并将其用于抑制动物的肿瘤生长。”针对卵巢癌和乳腺癌的实验。

正是这些早期的工作吸引了当时斯坦福医学院的癌症研究员Sweet-Cordero的注意。2012年,他发表了一篇论文,展示了一种名为CLCF1的蛋白质如何引发一系列事件,从而加速了非小细胞肺癌三种主要变体之一的生长。

Sweet-Cordero说:“ CLCF1结合并激活肿瘤细胞表面上发现的三种蛋白质,它们共同促进肺癌的生长。” Sweet-Cordero于2013年寻找Cochran,提出要共同努力阻止这一过程。

在Sweet-Cordero于2016年底加入UCSF学院之后,他们建立了跨学科的合作。他的研究团队完成了其他工作,有助于详细了解CLCF1对肿瘤生长的影响机制。此外,有关癌症模型的大量研究表明,阻断CLCF1配体可能是治疗肺癌的有效策略。

就其本身而言,Cochran和她的生物工程师团队发现,设计肺癌的受体诱饵比其早期研究卵巢癌和乳腺癌的工作要复杂得多。在那些情况下,只有两种蛋白质(配体和受体)必须相互作用才能扩散癌症,生物工程师试图通过设计受体的突变形式来关闭这一过程。

“在火边喷汽油”

但是,正如Sweet-Cordero的研究表明,CLCF1配体与三种受体蛋白的相互作用促进了肿瘤的生长。癌症始于肺上皮细胞,该上皮细胞排列在肺表面。这些细胞嵌套在称为成纤维细胞的支持细胞内。癌细胞上皮细胞诱导成纤维细胞释放CLCF1,CLCF1以特定顺序募集三个受体:首先,CLCF1与CNTFR结合,然后这个二重体吸引了另外两个受体蛋白gp130和LIFR。这四种蛋白质一起为肿瘤提供了额外的能量。Sweet-Cordero说:“想象一下在火边喷汽油。”

科克伦(Cochran)的生物工程师试图通过制造基于链中第二种蛋白质CNTFR的受体诱饵来减轻火焰,但他们必须谨慎行事。如果诱饵CNTFR与CLCF1配对,然后这两个蛋白又募集了另外两个受体,则建议的补救措施可能会无意中助长了癌症的生长。

科克伦说:“我们必须设计一个诱饵,该诱饵可以同时做两件事。”“它必须优先与CLCF1紧密结合,从而消除任何天然存在的CNTFR,一旦锁定就位,就必须排斥gp130和LIFR。”

金俊,博士生在科克伦的实验室,带领设计这个两用诱饵的艰苦细致的工作。可以将蛋白质视为可移动的拼图块,这些拼图块可以组合在一起形成人体的分子机械。金运用多种生物工程技术,对CNTFR的形状进行了八次细微的调整,以增加诱饵结合CLCF1的倾向,同时阻止gp130和LIFR。

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