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正常的DNA修复过程可能成为癌症突变的主要来源

超突变是一种不寻常的现象,会立即导致许多附近的突变,从而严重破坏我们的遗传物质并可能导致癌症。局部超变的最著名的类型,称为突变阵雨或雷暴,并不常见,它会导致许多突变积聚在一个较小的区域,例如单个基因。

由ICREA研究人员Fran Supek领导的IRB巴塞罗那基因组数据科学实验室的研究人员发现了一种新型的超突变,称为突变雾,它可以在每个细胞中产生数百个突变。此类突变分布广泛,但会积累在基因所在的基因组最重要区域(所谓的常染色质)。这些突变四处传播的事实解释了为何至今仍未发现它们。

令人惊讶的是,科学家们还发现,新发现的超突变类型与正常的DNA修复过程有关。当细胞感觉到其DNA的不匹配时,它们会进行DNA修复反应,以保留遗传信息。值得注意的是,该反应可以与APOBEC酶偶联,该酶通常被人类细胞用来防御病毒,并在对抗肝炎和HIV中起重要作用。基因组数据科学实验室的工作表明,在某些情况下,当APOBEC酶和DNA修复过程同时活跃时,APOBEC会劫持DNA修复,从而产生突变雾。

弗兰·苏佩克(Fran Supek)解释说:“我们认为,这种由APOBEC驱动的突变雾具有诱变的潜力,该诱变的潜力可与甚至超过众所周知的强致癌物(如烟草烟雾或紫外线辐射)相结合。”其他研究小组的最新工作表明,该过程在晚期转移性癌症中似乎更为活跃:它有助于癌症的发展,使其能够抵抗药物和放射线。Supek补充说:“这一发现使APOBEC成为治疗癌症的诱人靶标,消除了其发展和变得更具侵略性的能力。”

在某些肺癌和乳腺癌中一半突变的起源

对包括肺肿瘤,乳腺肿瘤和黑色素瘤等在内的6,000多种人类癌症基因组进行了全面分析,结果发现,雾突变是一种普遍现象。该研究的第一作者,基因组数据实验室的博士生David Mas-Ponte说:“在某些肺癌或乳腺癌中,所有APOBEC突变的一半以上是由我们发现的超突变机制产生的。”

已知某些类型的癌症(例如子宫颈癌或某些头颈癌)是由于病毒引起的。但是,这项研究发现,由APOBEC系统引起的突变不仅存在于这些肿瘤中,而且还存在于目前未知与病毒相关的癌症中。进一步的工作应阐明触发APOBEC系统的原因。Mas-Ponte补充说:“更好地理解APOBEC可能会对癌症治疗产生广泛的影响。”

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