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EMBO J:嗜肉菌的无情进攻机制

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摘要 : 生物谷报道:一位HHMI国际研究学者发现嗜肉细菌的进攻原因。 耶路撒冷tHebrew大学微生物学家EmanuelHanski发现A族链球菌(groupAStreptococcus,GAS)能够通过一种蛋白阻断免疫系统的救援信号(distresscall),为治疗坏死性肌膜炎(NecrotizingFasciitis)、抑制A族链球菌对组织的破坏提供了新的思路。研究结果将刊登于10月4日EMBO J杂志。 GAS以肌肉和皮肤组织(skintissue)为攻击目标,由其引起的坏

生物谷报道:一位HHMI国际研究学者发现嗜肉细菌的进攻原因。

耶路撒冷t Hebrew 大学微生物学家Emanuel Hanski发现A族链球菌(group A Streptococcus,GAS)能够通过一种蛋白阻断免疫系统的救援信号(distress call),为治疗坏死性肌膜炎(Necrotizing Fasciitis)、抑制A族链球菌对组织的破坏提供了新的思路。研究结果将刊登于10月4日EMBO J杂志。

GAS以肌肉和皮肤组织(skin tissue)为攻击目标,由其引起的坏死性筋膜炎(Necrotizing Fasciitis)死亡率高达30%,其他患者即便幸存,容貌也不能保全。抗生素和目前已知的疗法效果都不显著。

两年前,Hanski将取自坏死性肌膜炎患者的M14毒性链球菌注射到坏死性肌膜炎模型小鼠体。实验结果显示:在M14感染部位几乎看不到白细胞聚集,这与大多数链球菌感染(白细胞“蜂拥而上”将链球菌清除)不同,反而与在人类坏死性肌膜炎患者中观察到的现象相似,只是这种在当时并没有引起足够的重视。当时的研究结果刊登于2004年英国《The Lancet》杂志。Hanski说:“我们知道,坏死性肌膜炎的病理学原因是缺乏白细胞。”

因此研究小组着手对M14感染阻断白细胞募集的机制进行研究。

  他们把目光放在编码链球菌蛋白SilCR的基因上。结果发现此基因在M14呈现关闭状态。“SilCR是链球菌之间用于联系的信号分子,”Hanski说“由于M14不能产生SilCR,我们将人工合成的SilCR注入感染M14的小鼠体内进行观察。”结果显示接受SilCR注射的实验组小鼠比空白对照组小鼠的存活时间长,并且在接受SilCR注射的感染部位有大量白细胞聚集。

正常人群遭受病毒感染后体内会产生IL-8,作为免疫系统的求助信号。“一旦肌体感觉到感染,会产生IL-8去募集白细胞到感染部位”Hanski说。于是研究小组将目光转移到一种人类免疫系统信号分子——interleukin-8(IL-8)上。

培养基中,M14链球菌能够破坏IL-8,但是向处于生长状态的M14补充SilCR蛋白后,IL-8幸存下来。Hanski说:“IL-8的数量取决于培养基中SilCR蛋白的数量。”这也许是一些致病菌毒力较弱的原因:它们会产生较多的SilCR 。“研究其它种类细菌产生SilCR的数量,观察它们对组织破坏能力的大小,也许将是一件很有趣的事情。”

将SilCR 和功能正常的免疫系统联系起来仍然不能解释GAS致病本质。研究小组发现SilCR本身不能降解IL-8,所以他们开始寻找反应链中未被探知的环节,希望能够找到一种可以降解IL-8的蛋白酶。通过酶数据库和能够检测细胞中蛋白生产水平的先进技术,研究小组很快鉴别出最为关键的突变环节——一种叫做ScpC的蛋白酶。

实验第三阶段,研究小组设计出不能产生ScpC的M14突变品系,与预期值相符,这种突变品系毒力变弱。28只实验组小鼠(接受突变M14注射),只有3只发病,死亡率也比对照组(接受野生型M14注射)要低。对照组小鼠病情日益严重直到死亡,实验组小鼠病情轻微很快恢复健康。

  “实验证实:ScpC能够破坏IL-8; SilCR能够下调ScpC的表达水平,”Hanski说,“我们得到的SilCR缺陷的M14突变品系可以用于解释M14巨毒的原因。”

此项研究结果有助于发展治疗链球菌感染的新疗法。Hanski说以降低ScpC为原则,通过寻找ScpC抑制物,或者激发SilCR的活性和功能,可以设计出几套治疗方案。”

原始出处:

A streptococcal protease that degrades CXC chemokines and impairs bacterial clearance from infected tissues
EMBO J:嗜肉菌的无情进攻机制
Carlos Hidalgo-Grass, Inbal Mishalian, Mary Dan-Goor, Ilia Belotserkovsky, Yoni Eran, Victor Nizet, Amnon Peled and Emanuel Hanski
EMBO J:嗜肉菌的无情进攻机制
The EMBO Journal advance online publication 14 September 2006;
doi: 10.1038/sj.emboj.7601327

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