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清除垃圾对于大脑健康至关重要

一团糟从来没有杀死任何人,对吗?错误。东京医科牙科大学(TMDU)的研究人员最近表明,大脑中细胞“垃圾”的堆积实际上会引起神经变性甚至死亡。

研究人员在《自然通讯》上报告了他们的发现后,描述了细胞废物处理机制(称为“自噬”)中的缺陷如何导致脑细胞中铁和蛋白质的致命堆积。

研究的主要作者山口博文(Hirofumi Yamaguchi)解释说:“细胞不断清除功能异常或不必要的成分,然后降解并回收利用。” “自噬是一种过程,其中不需要的细胞成分和蛋白质被包含在球形的双膜囊泡中,称为自噬体,该囊泡与充满酶的溶酶体融合形成自溶酶体。然后,废物被分解并被细胞再利用。 ”

这种自噬的常见形式称为规范自噬,具有良好的特征,并且涉及一组与自噬相关的蛋白质,例如Atg5和Atg7。然而,最近,还描述了几种独立于Atg5的自噬途径,其生物学作用尚不清楚。

在鉴定了酵母中与自噬相关的蛋白质后,TMDU的研究小组专注于哺乳动物直向同源物“ Wipi3”,该直向同源物以前曾参与规范性自噬。山口说:“当我们在小鼠细胞系中删除Wipi3并诱导替代自噬时,我们不再观察到双膜自噬体或单膜自溶酶体的形成,这证明Wipi3对于替代自噬至关重要。”

含有Wipi3特定于大脑的缺失的小鼠表现出生长和运动缺陷,最常见于神经退行性疾病患者,研究人员还注意到,铁和铁代谢蛋白铜蓝蛋白在受影响小鼠的脑细胞中积聚。

研究资深作者Shigeomi Shimizu解释说:“铁沉积已被标记为各种神经退行性疾病的可能触发因素,并且通常与铁结合蛋白的异常积累有关。” “我们的发现是强有力的证据,表明选择性自噬,特别是Wipi3,对于预防铁的这种毒性堆积可能是必不可少的。”

有趣的是,尽管Wipi3缺陷和Atg7(规范性自噬)缺陷小鼠表现出相似的运动缺陷,但它们表现出截然不同的亚细胞变化,表明替代性自噬和规范性自噬可以独立发挥作用来保护神经元。支持这一点的小鼠中,Wipi3和Atg7的缺失几乎总是致命的。

研究人员希望这项研究可以导致神经保护药物的发展。初步测试表明,Dram1(另一种自噬相关蛋白)的过表达可以逆转Wipi3缺失的影响,并可能成为各种神经退行性疾病未来疗法的基础。文章“ Wipi3对于替代性自噬至关重要,其丢失会引起神经退行性变”,发表在《自然通讯》上。

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