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分子伴侣如何溶解与帕金森氏病有关的蛋白质聚集体

在许多神经退行性疾病(如帕金森氏病)中,蛋白质聚集在大脑中形成,并被认为会导致神经元细胞死亡。然而,存在一种抵抗这些聚集体的细胞防御机制,称为淀粉样蛋白原纤维,甚至可以溶解已经形成的原纤维。这种防御机制基于热激蛋白70家族(Hsp70)的分子伴侣(即蛋白折叠助手)的活性。海德堡大学和德国癌症研究中心的分子生物学家研究了Hsp70系统如何在试管中分解帕金森特异蛋白α-突触核蛋白的淀粉样原纤维。由Bernd Bukau博士领导的研究团队希望他们的研究结果能够提供有关帕金森氏病如何发展以及如何对其产生影响的新见解。大自然。

从细菌到人类的所有细胞中的蛋白质都需要折叠成其天然状态。氨基酸构件的链采用特定的三维结构,这些结构赋予蛋白质功能性。正确折叠的状态经常受到外部和内部影响的威胁,这些外部和内部影响可能导致错误折叠并因此损坏蛋白质。受损的蛋白质可能会“聚集”或聚集成更长的链,即淀粉样原纤维。例如,帕金森氏病中的α-突触核蛋白就会发生这种情况。反过来,原纤维则是形成更大沉积物的起点。“这种原纤维聚集体的形成过程会损害细胞,甚至导致细胞死亡,就像帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病一样。” ,

布考教授的研究集中在如何溶解这些蛋白质聚集体上。在早期的工作中,他和他的团队成功地发现了一种细胞活动,该细胞活动在溶解纤维状聚集体中起着至关重要的作用,该活动基于Hsp70家族的分子伴侣。Hsp70伴侣可以帮助其他蛋白质折叠,甚至可以分离和重折叠聚集的蛋白质。Bukau教授和博士后Anne Wentink博士的最新研究表明,Hsp70分子伴侣对帕金森特异性α-突触核蛋白蛋白的淀粉样蛋白原纤维具有影响。α-突触核蛋白是一种小蛋白,有助于在大脑中释放称为神经递质的信使,尽管其确切功能尚不清楚。众所周知,是因为在帕金森氏症患者中发现了这种特殊蛋白质的大量沉积物,并与疾病有因果关系。

在生化实验中,海德堡的科学家最近能够证明人类Hsp70分子伴侣依赖于两个特定的分子伴侣伴侣的帮助来溶解α-突触核蛋白蛋白的淀粉样原纤维。这些蛋白质的精确调节相互作用导致在原纤维表面上形成伴侣复合物,然后破坏聚集体。Wentink博士解释说:“正是许多伴侣蛋白在α-突触核蛋白原纤维表面上的局部聚集,才产生了分解原纤维和分离α-突触核蛋白分子的力。”在原纤维的受限制表面上的伴侣之间的紧密接近在产生足够强的拉力以破坏原纤维中起决定性的作用。

实验是与来自海德堡的欧洲分子生物学实验室(EMBL),蒙彼利埃的结构生物学中心(法国)和法国洛桑联邦理工学院的同事一起进行的。该项目由巴登-符腾堡基金会,德国研究基金会和亥姆霍兹协会的“顶级研究”计划资助。

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