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科学家研究使细胞免于过早衰老的机制

众所周知,聚集在染色体末端的分子在防止DNA受损方面起着关键作用。现在,EPFL的研究人员已经阐明了这些分子如何驻留在染色体的特定部分上,这一发现可能有助于更好地理解调节衰老和癌症中细胞存活的过程。

就像鞋带的鞋let防止鞋带末端磨损一样,被称为端粒的DNA片段在染色体末端形成保护帽。但是随着细胞分裂,端粒变短,从而使保护帽的效力降低。一旦端粒变得太短,细胞就会停止分裂。端粒缩短和功能障碍与细胞衰老和与年龄有关的疾病(包括癌症)有关。

科学家们知道,称为TERRA的RNA物种有助于调节端粒的长度和功能。TERRA由EPFL教授约阿希姆·林纳(Joachim Lingner)的博士后克劳斯·阿扎林(Claus Azzalin)于2007年发现,它属于一类称为非编码RNA的分子,它不翻译成蛋白质,但作为染色体的结构成分。TERRA在染色体末端积累,表明端粒应延长或修复。

然而,目前还不清楚TERRA如何到达染色体尖端并保持在那里。Lingner说:“端粒仅占总染色体DNA的一小部分,所以问题是'这种RNA如何找到它的原位?”。为了解决这一问题,EPFL的Joachim Lingner和Masaryk大学的Lumir Krejci的博士后Marianna Feretzaki等人着手分析TERRA在端粒中积累的机制以及该过程中涉及的蛋白质。研究结果发表在《自然》杂志上。

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通过在显微镜下观察TERRA分子,研究人员发现RNA的短片段对于将其带入端粒至关重要。进一步的实验表明,一旦TERRA到达染色体末端,几种蛋白质就会调节其与端粒的缔合。Lingner说,在这些蛋白质中,一种叫做RAD51的蛋白质起着特别重要的作用。

RAD51是一种众所周知的酶,参与修复断裂的DNA分子。该蛋白质似乎也有助于TERRA粘附到端粒DNA上,形成所谓的“ RNA-DNA杂合分子”。科学家认为这种类型的反应会导致三链核酸结构的形成,主要发生在DNA修复过程中。这项新的研究表明,当TERRA与端粒结合时,它也可能发生在染色体末端。Lingner说:“这是范式的转变。”

研究人员还发现,短端粒比长端粒更有效地招募TERRA。尽管这种现象背后的机理尚不清楚,但研究人员推测,当端粒变得太短时,端粒太短可能是由于DNA损伤或由于细胞分裂次数过多,它们会募集TERRA分子。该募集由RAD51介导,RAD51也促进端粒的延长和修复。Lingner说:“ TERRA和RAD51有助于防止意外丢失或端粒缩短。”“这是一项重要功能。”

鉴于端粒在健康和疾病中的作用,Lingner说,重要的是要了解如何在非常复杂的细胞环境中调节新发现的机制,该机制是从活细胞中的观察推导并在试管中复制的。他说:“我们提出了一个模型,该模型得到了我们所拥有的数据的支持,但是在科学领域中,常常证明必须对该模型进行修改。”“肯定还会有更多的惊喜。”

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