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预测肝脏安全药物的未来

东京医科牙科大学(TMDU)的研究人员与Takeda-CiRA计划和其他国际机构合作开发了多基因风险评分,可帮助预测药物诱发的肝损伤,并通过患者的基因组数据,细胞培养和类器官验证

日本东京-古代罗马人研究了牺牲动物的肝脏,以读取预兆并制作预言。如今,东京医科牙科大学(TMDU)和武田-CiRA计划的研究人员与世界各地的合作者团队一起,基于肝脏基因组学设计了一种多基因风险评分(PRS),可以预测药物引起肝损害的可能性。

引入新药是一个艰巨的过程。药物研究不断提供需要临床试验的潜在药物。这些候选药物通常更有效,但可能会产生无法接受或无法预料的副作用。不幸的是,不良结果常常需要终止新药试验,甚至连常用药物也可能显示出迄今未曾预料到的不良作用的累积趋势。识别有风险的患者可以大大减少这种情况。

肝脏是大多数药物(实际上是任何潜在的有毒化学物质)被代谢为无活性形式并被人体排泄的主要场所。作为“前线”,它首当其冲地表现为肝细胞损伤的大多数不良反应。确实,药物诱发的肝损伤(DILI)是药物在开发,试验和使用的不同阶段(通常是在重大且可避免的发病率和费用之后)撤回药物的主要原因。

主要作者Masaru Koido解释说:“我们通过数学分析以前的全基因组关联研究来制定风险评分,这些关联研究已标记出可能预测DILI易感性的变异。”“我们在基因组数据,原代肝细胞培养物和来自多个供体的类器官中对各种潜在的肝毒性药物进行了验证。值得注意的是,我们使用类器官-由源自干细胞的三维组织培养物生物工程改造而成的微型器官微观解剖学和功能复杂性。”

研究人员还分析了得出的分数,以描绘出对DILI易感性的潜在途径。他们从数据中推断出肝细胞水平的遗传变异导致了DILI易感性。此外,DILI的预测性在多种离散药物之间共享,这表明PRS与肝毒性的细胞内机制有关。

“我们的“一盘多基因”策略允许对DILI的发病机理进行安全,特定和多维的研究,”资深作者Takanori Takebe解释说。“基因测试评分将使临床医生能够根据患者的估计风险来调整药物的选择,剂量和监测。此外,排除易受感染的受试者,可以使药物试验更安全,更集中。但是,需要进一步的研究以扩大我们的PRS成为有效和可靠的工具,可在临床实践中广泛筛选新型药物。”

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