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研究人员发现脂肪代谢的先天性疾病可以引起免疫系统的慢性过度反应

脂肪代谢的先天性疾病显然可以引起免疫系统的慢性过度反应。这是波恩大学研究人员在最近的研究中得出的结论。结果发表在《自噬》杂志上。

一些人患有遗传缺陷,导致他们的细胞形成一种异常的脂肪。这种非常罕见的疾病的后果是严重的。在某些患者中,负责传递疼痛的神经细胞会随着时间的流逝而死亡。其他人失聪或患有早发性痴呆。经常出现的症状还包括皮肤缺陷,它们只能非常困难地治愈甚至是慢性的。

几年来已知潜在的突变会改变脂肪代谢中的一种重要酶。该酶通常会产生某种类型的脂肪。但是,由于这些突变,它现在使用了错误的构件。这导致在人体细胞中产生大量所谓的脱氧鞘脂-大约是正常细胞的十倍。波恩大学LIMES研究所的LarsKürschner博士解释说:“这些外来分子具有只能缓慢降解的缺点”(首字母缩写为“生命与医学”)。“在高浓度下,它们还会在受影响的细胞中形成晶体状的团块。”

正如副教授和他的同事在2017年已经指出的那样,对细胞的后果令人愉悦:脂肪晶体极大地破坏了线粒体的功能,即细胞的内部动力。特别是具有高能量需求的细胞类型可能遭受如此之大的破坏。“这主要影响神经细胞,”库尔斯纳说。“这也是疼痛传递和其他神经系统症状受损的原因。”在他们目前的工作中,研究人员还能够检测到小鼠结缔组织细胞中的线粒体缺陷。

他们之所以能够追踪到另一种效果,部分原因是波恩同事的初步工作:不久前,波恩大学医院的免疫学家Eicke Latz教授表示胆固醇晶体可以引起炎症反应。胆固醇也是一种脂肪。“因此,我们想了解脱氧鞘脂晶体是否也对免疫系统有影响,”库尔斯纳解释说。

双剂量的脂肪晶体

为此,研究人员检查了小鼠的某些免疫细胞,即巨噬细胞。从某种意义上讲,它们是人体自身的垃圾收集系统:一个细胞死亡后,其残骸被巨噬细胞吸收,消化并被处置。在疾病过程中,巨噬细胞,如神经或结缔组织细胞,也会产生大量的脱氧鞘脂。同时,它们还以垃圾车的身份吸收死细胞的异常脂肪。换句话说,它们得到的脂肪晶体剂量是其两倍。

该过程极大地破坏了这些巨噬细胞(如神经元和其他细胞)中各种细胞成分(例如线粒体)的功能。他们通过拆除受损的动力室来响应,以便从其组件中产生新的线粒体-一种称为自噬的机制。该研究的主要作者马里奥·劳特巴赫说:“神经细胞和结缔组织细胞也能做到这一点。”“但是,巨噬细胞是免疫细胞;这意味着它们还具有感知损伤并对其进行反应的其他选择。其中之一是,在自噬中,它们会激活一种分子复合物,从而促进炎症,即炎症小体。”

活化的炎性体继而引起巨噬细胞释放炎性信使。通过这种方式,它呼吁其他免疫细胞(包括其他巨噬细胞)寻求帮助,从而进一步增强这种作用。劳特巴赫解释说:“因此,这些异常脂肪积聚的结果之一就是明显的炎症。”这可能是造成许多患者伤口愈合不良的原因。现在,研究人员希望可以使用抑制自噬的药物治疗这些症状。“已经有一些候选人正在接受测试,” LarsKürschner强调说。

该结果还可能为更常见的疾病提供新的启示:糖尿病。在糖尿病患者中,某些细胞中脱氧鞘脂的产生也增加了。原因仍是未知之数。在糖尿病中,医生也定期观察到严重的慢性炎症,这会加剧疾病的严重后果。

该研究的成功也是LIMES研究所与拉茨教授领导的维纳斯贝格先天免疫研究所之间出色合作的结果。多年来,这两个小组一直紧密合作,包括在跨区域合作研究中心83和波恩大学的卓越免疫感知集群中。他补充说,另一个因素是配备了最先进的显微镜和分析设备的出色设备,而卓越计划的成功使该设备得到了进一步的改进,这在大学领域是无与伦比的。

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