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变形酶表明小剂量的抗HIV药物可能如何治疗阿尔茨海默氏症

分子路线图为启动依法韦仑治疗阿尔茨海默氏症的临床试验提供了重要的证据支持建议-

对于治疗阿尔茨海默氏病的有前途的途径,“瞄准这里”。这就是美国国家标准技术研究院(NIST)的研究人员(美国)建议合作者寻找与正常存在的酶连接的分子,从而提高大脑清除胆固醇的能力,这与记忆力的改善和其他益处有关。动物研究。

NIST科学家确定的目标是,一种已获批准的抗HIV药物依非韦伦(efavirenz)与该酶结合,该酶已经负责消除人脑中约80%的胆固醇。该分子路线图通过一种称为氢-氘交换(HDX)的尖端原子替代技术获得,显示了少量药物可如何将称为CYP46A1的酶踢向更高的档位。

有了这些信息,由凯斯西储大学的伊琳娜·皮库莱瓦(Irina Pikuleva)领导的团队现在掌握了该药物作用机理的完整故事,这是他们提议启动依非韦伦治疗阿尔茨海默氏症的临床试验的关键证据。在《生物化学杂志》上报道了揭露胆固醇清除连接动力学的分析研究。

NIST HDX数据的分析和后续实验有助于解释为什么在小鼠研究中,小剂量依非韦伦增加了CYP46A1的胆固醇清除能力,而大剂量则具有抑制作用。

解释:低剂量时,依非韦伦与酶的一个位点结合,从而促进胆固醇在酶的另一个位置上的分解,这种增加是由药物引发的形状改变引起的。但是,在更高剂量下,药物分子开始与胆固醇竞争通常与胆固醇结合的相同位点。

皮库莱瓦说,依法韦仑的变形作用“是生物学基本原理的经典例子,结构决定功能。”而且效果可能是巨大的。

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