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了解靶向蛋白质降解的抗性机制

传统药物主要作为抑制剂起作用,通过与可接近的口袋结合来攻击导致癌症的疾病相关蛋白质。遵循这一策略,只有约20%的蛋白质在化学上是可寻址的,因此一些最相关的靶标无法进行治疗开发。

靶向蛋白质降解(TPD)是药物开发中可以克服该限制的新方法,并且目前代表了针对例如癌症治疗的有希望的治疗策略。TPD基于通常称为“降解剂”的小分子,其通过将泛素E3连接酶重新导向我们想要消除的蛋白质来诱导蛋白质的降解。换句话说,利用细胞的泛素蛋白酶体系统(UPS),这是我们身体寻找和破坏受损蛋白质的自然方式。

到目前为止,TPD主要是从结构角度进行研究。Georg Winter在CeMM的实验室专注于识别和机械地理解对小分子降解物敏感性的遗传决定因素。“我们选择了一组代表性的五种降解剂,它们劫持了不同的泛素E3连接酶,以降解临床相关的蛋白质,如BRD4,CDK9或GSPT1。进行抗性筛选,我们能够鉴定出决定靶向蛋白质降解功效的基因“,CeMM博士后和该研究的共同第一作者Cristina Mayor-Ruiz解释道。

获得的数据表明中央UPS调节器对降解效率至关重要。“当这些蛋白质受到干扰时,泛素E3连接酶会失去灵活组装和分解以响应细胞需求的能力。相反,它们会在称为自动降解的过程中开始标记自身的破坏。因此,测试的降解药物不能他们的目标蛋白质不稳定,对阻止癌细胞生长无效“,CeMM博士生和该研究的第二位共同第一作者Martin Jaeger阐述道。

由Cristina Mayor-Ruiz,Martin Jaeger等人进行的研究。结合功能基因组学和定量蛋白质组学是第一项全面剖析机械上不同的小分子降解物的细胞决定因素的研究,为其合理设计带来新的亮点。

“现在降解剂正在进入临床,理解潜在的耐药机制可能会告知如何克服它。我们已经鉴定的调节基因网络可以作为支持患者分层的生物标志物,但也教会我们很多关于蛋白质降解机制的调节和动力学“,CeMM首席研究员Georg Winter说。

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