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药剂可逆转某些白血病对靶向药物的耐药性

在发现一些血液学癌细胞如何通过靶向治疗逃避死亡后,Dana-Farber癌症研究所的科学家们用一种药物使癌细胞双重交叉,使其易受靶向药物的攻击。

在亚特兰大举行的第59届美国血液学会(ASH)年会和博览会上,研究人员提出了实验室研究结果,即药物阿扎胞苷(5-氮杂胞苷)可以逆转肿瘤细胞对靶向药物SL-401的抵抗力。这项研究在人类急性髓性白血病(AML)和浆细胞浆样树突状细胞肿瘤(BPDCN)细胞中进行,促使研究人员开展了一项将SL-401和阿扎胞苷联合用于AML或骨髓增生异常综合征(MDS)患者的1期试验。

SL-401是一种“结合”疗法,由称为白细胞介素3(IL-3)的细胞蛋白和缩短的白喉毒素(由引起白喉的细菌分泌的蛋白质)组成。它通过粘附肿瘤细胞上的IL-3蛋白受体并用白喉毒素感染它们来起作用,所述白喉毒素杀死它们。

“我们知道SL-401可以有效对抗CD123蛋白的肿瘤细胞 - IL-3受体 - 但除此之外,尚不清楚为什么某种细胞可能会或可能不会对它做出反应,”该研究表示资深作者,Andrew Lane,医学博士,博士,Dana-Farber的Blastic浆细胞样树突状细胞肿瘤中心主任。“我们不明白为什么患者或细胞接触药物后,有时会对它产生抗药性。”

在一系列实验室实验中,Lane的研究小组发现肿瘤细胞对SL-401的易感性在于二苯甲胺合成途径 - 细胞产生二乙酰胺(一种氨基酸)的一系列步骤。该途径具有产生白喉毒素靶标的无意影响。失去制备diphthamide能力的细胞不再是毒素的牺牲品。

Lane的研究小组发现,当一个称为DNA甲基化的过程使一个名为DPH1的基因沉默时,该途径就会关闭。当研究人员用阿扎胞苷(一种逆转甲基化过程的药物)治疗这些细胞时,DPH1再次变得活跃,使细胞再次对SL-401敏感。

“这是一种有趣的耐药机制,我们在癌症中并不常见,”莱恩说。今年夏天在Dana-Farber,MD安德森癌症中心和希望之城开设了结合SL-401和阿扎胞苷的AML或MDS患者的1期临床试验。

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