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长寿蛔虫帮助在FDA批准的药物中鉴定出新的抗衰老化合物

来自Gero,Skolkovo科学技术研究所(Skoltech),莫斯科物理科学与技术研究所(MIPT)和阿肯色大学医学科学(UAMS)的研究人员合作获得了衰老的转录组学特征,他们使用大型转录组数据库证实了这一特征。 。他们发现线虫的老化是部分程序化的,并且可以通过许多FDA批准的药物进行治疗逆转。该研究发表在科学报告中。

秀丽隐杆线虫是一种非寄生性蛔虫,是地球上研究最深入的动物之一。它的基因组是第一个在多细胞生物中测序的基因组;它的近千个细胞中的每一个都有生物学家的特征(1)。这些线虫通常具有15-25天的短寿命,这使它们成为老化研究的方便模型生物。然而,通过向单个基因引入突变,它们的寿命可以延长几乎十倍(2)。关于这种戏剧性干预如何影响基因表达和衰老以实现这种延伸,以及是否可以在治疗上模仿,理想情况下已经批准用于人类使用的药物,细节仍未得到解答。

为了回答这个问题,由长寿生物技术创业公司Gero的创始人Peter Fedichev领导的国际研究团队来自线虫的所需基因活动数据,具有各种各样的寿命,在他们的寿命期间的许多年龄。UAMS研究人员在抑制选定的靶基因后创建了必需的菌株(常数,正常背景下的突变体蠕虫)以及正常的野生型蠕虫,并评估了它们在一系列成年人的表达谱。然后,Gero / Skoltech / MIPT科学家利用机器学习技术分析这些实验结果,并将其与公共资源提供的早期数据进行比较。结果数据集的成本名为“MetaWorm”,接近1000万美元,是科学“数据回收”的完美范例。通过对独特的“MetaWorm”数据集的分析,他们确认并扩展了伴随线虫衰老的转录组转变模式。

“我们主要担心的是,一种极度长寿的蠕虫的衰老可能与正常的野生型线虫完全不同。在这种情况下,生命周期的根本延长将需要复杂的干预措施,以及对衰老急剧减缓的动物的研究Gero / Skoltech / MIPT小组的首席研究员Peter Fedichev解释说,这对我们寻求真正有效的抗衰老疗法无能为力。

事实证明,在分子水平上,线虫老化的过程总是以同样的方式展开,所有观察到的寿命差异似乎都反映了衰老速度的变化。研究人员提出,在没有遗传干预的情况下,应该可以实现类似的效果。为了验证这一假设,研究人员采用了麻省理工学院和哈佛大学布鲁塞尔研究所科学家创建的连通图(CMAP)。CMAP包含有关几乎所有FDA批准的药物对人体细胞基因活性的影响的信息。研究人员寻找改变人类基因表达的药物,其方式与线虫中相应基因的年龄相关变化相反。

从CMAP数据库中的1309种药物中,研究人员选择了10种候选物,它们似乎对所需方向的基因起作用。这些药物中有六种之前曾有过抗衰老的可能性,而此前4种药物从未被研究过。实验证明,所有这些药物都可以减缓线虫的衰老,尽管程度不同。最有效的化合物使线虫寿命延长了30%。

“这项研究为老龄化研究和不断发展的长寿行业带来了一些实际意义。首先,我们证明了线虫的老化是部分程序化的,可以通过治疗方法进行修改。这可能适用于包括人类在内的其他多细胞生物。其次,我们提出了一种寻找延长寿命的化合物的新方法。通常的方法是对大型潜在药物库进行费力的筛选。不幸的是,即使是成功的命中有时也会偶然错过或由于非最佳剂量而被错过。我们的方法允许有针对性地搜索具有所需活性的化合物,包括FDA批准的药物。后者化合物的优点是它们已经通过了所有必要的临床试验,可以在标签外用作抗衰老药物,“Andrei Tarkhov评论道,Gero研究科学家和Skolkovo科学技术研究所的博士候选人。

UAMS团队的负责人Robert Shmookler Reis强调了这些结果的不同之处。“之前对药理活性化合物(3)的研究发现,在20种能够延长秀丽隐杆线虫寿命的过程中,只有不到1种与我们对4种药物中有4种的生命延长观察形成鲜明对比。数据,仅用于反转线虫老化所观察到的转录组学特征。这是非常有说服力的证据,证明老化的表达谱必须从线虫到人类保存,并且可能是所有动物的基础。

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