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在哺乳动物细胞中“了解”马前的'推车'

融合基因是通过连接两个不同基因的部分而制成的新基因。目前的想法是,当来自一条染色体的DNA的一部分移动到另一条染色体时,融合基因可能发生在具有不稳定基因组的细胞中。当融合基因转录成RNA时,产物是融合RNA,然后被翻译成融合蛋白。融合蛋白可能导致癌症发展。例如,它们存在于某些类型的癌症中,例如白血病,前列腺癌,乳腺癌,肺癌和其它癌症,并且正在研究它们用于诊断和治疗这些疾病。

“根据这一被接受的概念,融合基因先于融合RNA,但一些研究已经引起了人们对这种情况总是如此怀疑的疑问。特别是,癌症研究已经报道了在不能检测到相应融合基因的个体中存在融合RNA, “贝勒医学院病理学与免疫学和分子与细胞生物学副教授Laising Yen博士说。

为了解释这些发现,大约10年前,科学家提出了“推车前假设”,提出了融合RNA可以先形成然后引导基因重排形成相应融合基因的想法。尽管已经在诸如草履虫等较简单的生物体中发现了这一过程,但尚未提出研究表明这种提出的RNA介导的基因重排也发生在哺乳动物细胞中。到现在。

“日元实验室研究RNA,我们的兴趣之一就是专门针对癌症,卵巢癌和前列腺癌研究它,”第一作者,贝勒医学院病理学博士后Sachin Kumar Gupta博士说。“在这项研究中,我们调查了推车是否真的可以在马前。融合RNA是否可以诱导相应的融合基因?”

研究人员研究了前列腺癌细胞系LNCaP,它缺乏50%前列腺癌中发现的融合基因TMPRSS2-ERG。为了测试“马前的推车”假设,Gupta和他的同事在LNCaP细胞中表达了由部分基因TMPRSS2和部分基因ERG组成的短融合RNA。如果短融合RNA导致融合基因TMPRSS2-ERG的形成,他们期望在DNA基因组中以及从该融合基因产生的全长融合RNA的形式中发现新创建的融合基因的证据。

理解'马前推车'

“当我们表达感觉或编码短融合RNA时,我们没有发现融合基因已形成的证据,”古普塔说。“我们接着想,为什么不尝试使用反义融合RNA呢?”

反义RNA是具有与有义RNA或编码RNA互补的序列的RNA链。编码RNA是参与遗传指令转化为蛋白质的RNA。理论上,作者解释说,反义RNA应结合相同的基因组区段,有义RNA结合,只与不同的DNA链结合,并可介导基因重排,导致融合基因的形成。

“我们发现,如果我们以反义方向过表达短融合RNA,而不是在有义方向,我们可以在三天内在组织培养环境中诱导基因融合,”Yen说。“我们展示了两种不同的融合基因。”

“我们非常惊讶。这是一种非编码RNA,我们已经展示了一种新的功能:它可以诱导融合基因的形成。反义RNA,而不是有义RNA,是马前的推车,”古普塔说。 。

研究人员还表明,这种RNA诱导的基因融合可以发生在非癌症的正常细胞中。在正常前列腺上皮细胞系中表达反义融合RNA导致在这些细胞中形成相应的融合基因。

“我们的研究表明癌症融合基因形成的早期机制为癌症发展提供了新的视角,”Yen说。“我们已经发现了基因重组可能发生的第二种方式。我们建议这个过程由RNA介导,其序列与连接基因的序列相似,反义。”

癌症融合基因对于治疗和生物标志物开发是重要的。关于正常细胞如何开始转化为癌细胞,融合基因也有很多话题。因此,作者解释说,了解融合基因形成的机制可能会导致预防癌症的治疗方法的发展。

接下来,研究人员将研究RNA介导的基因融合是否也可能发生在其他类型的癌症中,并探索诊断和治疗的分子机制。

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