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PNAS:深圳大学付利研究组等发表食管癌易感性及早期侵袭转移研究论文

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摘要 : 2017年5月22日,国际著名学术期刊《美国科学院院刊》在线发表了深圳大学医学部付利教授研究组与香港大学癌症中心关新元(音译)研究组合作的一篇研究论文,论文报道了在家族性食管癌易感性及早期侵袭转移方面取得重要进展

2017年5月22日,国际著名学术期刊《美国科学院院刊》在线发表了深圳大学医学部付利教授研究组与香港大学癌症中心关新元(音译)研究组合作的一篇研究论文,论文报道了在家族性食管癌易感性及早期侵袭转移方面取得重要进展,研究结果题为“RNA editing of SLC22A3 drives early tumor invasion and metastasis in familial esophageal cancer”。付利教授为第一作者和责任通讯作者,关新元研究员为论文另一通讯作者。

我国是世界上食管癌发病率和死亡率较高的国家,占全世界的50%以上,每年约有25万新诊断出的食管癌病例,严重危害国人生命与健康。食管癌具有显著地域性高发与家族聚集的特征,与散发性食管癌相比,家族性食管癌具有症状重、疗效差、病程短的临床特点,给社会和家庭造成了沉重的经济负担,然而至今家族性食管癌的发病原因和遗传机理尚不明确。

研究组首次证实在76例家族性食管癌患者癌旁组织中,SLC22A3基因的转录水平显著低于散发性食管癌。近一步研究发现SLC22A3 mRNA序列的第261位碱基在家族性食管癌患者癌旁组织中频繁并特异地出现一种A-to-I 型RNA突变(图A),该突变可导致SLC22A3的RNA稳定性降低;并发现具有调控RNA突变功能的另一新型家族性食管癌易感基因ADARB1参与SLC22A3的表达下调(图B)。机制研究表明,突变后的SLC22A3蛋白结构发生改变(图C),对细胞丝状伪足(filopodia)的重要组成蛋白ACTN4的抑制性结合能力减弱,增加细胞的迁移与侵袭能力(图D),揭示了家族史阳性的食管癌患者相对于散发患者较早便出现恶性转移的分子机制。

研究发现了新的家族性食管癌易感基因-SLC22A3并揭示其表达与转移调控新机制,SLC22A3基因突变并失活后增加了食管癌家族史阳性高危人群的患病风险,对促进食管癌细胞早期侵袭转移具有关键调控作用,可作为家族性食管癌早期筛查和诊断的潜在生物标记物和干预靶点。研究成果为我国食管癌精准医疗提供了重要的科学依据和实验基础。

PNAS:深圳大学付利研究组等发表食管癌易感性及早期侵袭转移研究论文
图:SLC22A3mRNA第261位碱基突变增加家族性食管癌患病风险并促进食管癌细胞早期侵袭转移。

原文链接:

RNA editing of SLC22A3 drives early tumor invasion and metastasis in familial esophageal cancer

原文摘要:

Like many complex human diseases, esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is known to cluster in families. Familial ESCC cases often show early onset and worse prognosis than the sporadic cases. However, the molecular genetic basis underlying the development of familial ESCC is mostly unknown. We reported that SLC22A3 is significantly down-regulated in nontumor esophageal tissues from patients with familial ESCC compared with tissues from patients with sporadic ESCCs. A-to-I RNA editing of the SLC22A3gene results in its reduced expression in the nontumor esophageal tissues of familial ESCCs and is significantly correlated with lymph node metastasis. The RNA-editing enzyme ADAR2, a familial ESCC susceptibility gene identified by our post hoc genome-wide association study, is positively correlated with the editing level of SLC22A3. Moreover, functional studies showed that SLC22A3 is a metastasis suppressor in ESCC, and deregulation of SLC22A3 facilitates cell invasion and filopodia formation by reducing its direct association with α-actinin-4 (ACTN4), leading to the increased actin-binding activity of ACTN4 in normal esophageal cells. Collectively, we now show that A-to-I RNA editing of SLC22A3 contributes to the early development and progression of familial esophageal cancer in high-risk individuals.

doi:10.1073/pnas.1703178114

作者:付利 点击:

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