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PNAS:上海科技大学沈伟课题组解析哺乳动物体温调节神经机制

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摘要 : 2017年1月4日,国际著名学术期刊《美国国家科学院院刊》杂志在线发表了上海科技大学生命科学与技术学院沈伟助理教授课题组题为“A hypothalamic circuit that controls body temperature”的研究论文,论文报道了课题组在解析哺乳动物体温调节的神经环路机制研究进展。

2017年1月4日,国际著名学术期刊《美国国家科学院院刊》杂志在线发表了上海科技大学生命科学与技术学院沈伟助理教授课题组题为“A hypothalamic circuit that controls body temperature”的研究论文,论文报道了课题组在解析哺乳动物体温调节的神经环路机制研究进展。沈伟课题组博士生赵政东和杨文为文章共同第一作者,沈伟研究员为通讯作者。

体温的稳定,对于人类正常生理活动的开展十分关键。体温调节紊乱(如发烧、中暑和体温失调),则会打乱很多重要生理活动,严重时甚至危及生命。此外,体温调节直接影响机体能量平衡,人体每天要消耗近50%的能量来维持体温,而长期的能量过剩则容易导致肥胖。

体温调节主要受中枢神经系统控制。当人们面对严寒与酷暑的时候,会感觉到冷与热,并有意识的改变自身的行为(例如,穿衣方式的改变;接近暖气或空调);同时,人体会启动一系列“无意识”的自主反应,包括改变基础代谢水平、脂肪产热水平、血管的收缩和舒张程度、汗腺活动和运动度等,来维持体温处于稳态。尽管人们上个世纪就已经知道这些自主行为的控制中枢位于下丘脑,但由于下丘脑位于大脑深部,用传统方法很难完全解析其对体温的调节机制。为了阐明下丘脑参与体温调节的神经元与神经环路,沈伟课题组利用光遗传学、生理钙信号的光纤光度记录、核糖体亲和纯化等手段,从细胞和分子水平对小鼠下丘脑的作用进行了研究。

通过cFos(神经激活标记物)染色发现,热(38摄氏度)会激活下丘脑视前区的亚区(ventral part of lateral Preoptic nucleus,vLPO)的谷氨酸能(兴奋型)和γ-氨基丁酸能(抑制型)神经元。用光遗传学(optogenetics)手段激活这些神经元,则会触发强烈的体温下降和活动度降低;而抑制这些神经元则会迅速升高体温,达到高烧水平(40.7摄氏度)。因此,vLPO神经元负责了热驱动的降温行为。

类似地,冷(10摄氏度)会激活下丘脑的另一个亚区——下丘脑背中侧部的背侧(Dorsomedial hypothalamic nucleus,dorsal part,即DMD)的谷氨酸能(兴奋型)和γ-氨基丁酸能(抑制型)神经元。通过光纤光度法收集自由活动下的生理钙信号变化,发现这些神经元特异性地被冷激活,而非被热激活。通过光遗传学等手段激活这些神经元,会引起体温的上升,能量消耗的增加,并伴有强烈的活动度上升;而抑制这些神经元则得到相反的结果,即体温的减低和活动度的降低。因此,DMD神经元负责了冷刺激引起的产热机制。非常有意思的是,通过电生理记录发现,负责降温的神经元(vLPO的γ-氨基丁酸能神经元)会抑制DMD的产热神经元,从而能够在恶劣的高热环境中有效降低体温。

此外,为了寻找视前区降温神经元的特异性分子标记,该课题组还使用了最新的磷酸化核糖体亲和沉淀的手段和转录组测序分析,发现神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)被热特异性地激活,而且BDNF特异性地标记出热敏感神经元。因此,BDNF神经元代表了一类新的热调节神经元,它的发现为进一步揭示温度调节机制提供了基础。

综上所述,该课题组的发现(部分)解释了冷和热引起的差异化体温调节的神经环路机制,为人们深入理解中暑、发烧等生理病理反应,以及探索脂肪产热的调节机制提供新的线索。值得一提的是,中暑和发烧均为临床常见病,但治疗方法有待改善。中暑处理方法单一(主要采用物理性降温),病人可能因为降温不及时而导致死亡;而退烧药靶点单一(主要针对COX酶),也存在很多副作用,需要寻找其他药物靶点。因此,该课题组的发现为这些常见病的防治提供了新的方向。在以后的工作中,该课题组将继续阐明体温调节的分子机制,为温度调节疾病的防治做出贡献。

PNAS:上海科技大学沈伟课题组解析哺乳动物体温调节神经机制
温度调节模式图。下丘脑视前区的亚区(vLPO)可被热激活,触发降温行为。下丘脑的背中侧部的背侧(DMD)神经元则可被冷激活,诱发升温效应。vLPO神经元可抑制DMD神经元,从而降低能耗和活动度。

原文链接:

A hypothalamic circuit that controls body temperature

原文摘要:

The homeostatic control of body temperature is essential for survival in mammals and is known to be regulated in part by temperature-sensitive neurons in the hypothalamus. However, the specific neural pathways and corresponding neural populations have not been fully elucidated. To identify these pathways, we used cFos staining to identify neurons that are activated by a thermal challenge and found induced expression in subsets of neurons within the ventral part of the lateral preoptic nucleus (vLPO) and the dorsal part of the dorsomedial hypothalamus (DMD). Activation of GABAergic neurons in the vLPO using optogenetics reduced body temperature, along with a decrease in physical activity. Optogenetic inhibition of these neurons resulted in fever-level hyperthermia. These GABAergic neurons project from the vLPO to the DMD and optogenetic stimulation of the nerve terminals in the DMD also reduced body temperature and activity. Electrophysiological recording revealed that the vLPO GABAergic neurons suppressed neural activity in DMD neurons, and fiber photometry of calcium transients revealed that DMD neurons were activated by cold. Accordingly, activation of DMD neurons using designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs) or optogenetics increased body temperature with a strong increase in energy expenditure and activity. Finally, optogenetic inhibition of DMD neurons triggered hypothermia, similar to stimulation of the GABAergic neurons in the vLPO. Thus, vLPO GABAergic neurons suppressed the thermogenic effect of DMD neurons. In aggregate, our data identify vLPO→DMD neural pathways that reduce core temperature in response to a thermal challenge, and we show that outputs from the DMD can induce activity-induced thermogenesis.

doi:10.1073/pnas.1616255114

作者:沈伟 点击:

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