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新药物分子有望治疗致命的儿童疾病

科学家们已经找到了一种“拯救”基因突变的肌肉细胞的方法,从而为可能的新的治疗方法解决了罕见的儿童疾病,例如杜兴氏肌营养不良症(DMD)。

该研究由埃克塞特大学和诺丁汉大学牵头,发表在《美国国家科学院院刊》上。这项研究使用了埃克塞特大学正在开发的新型药物,该药物通过为代谢能提供代谢产生能量的燃料来“代谢地重新编程”它们在肌肉细胞中的能量产生中心。

DMD是一种遗传疾病,是由称为肌营养不良蛋白的基因突变引起的,该基因导致进行性不可逆的肌肉变性和肌无力。其症状包括肌肉萎缩,导致没有已知治愈方法的儿童行走能力下降。目前,该病已用类固醇治疗,如泼尼松,但它们可以停止工作,且副作用很常见。这项研究由英国医学研究委员会和美国线粒体疾病基金会联合资助,由诺丁汉的Nate Szewczyk教授和埃克塞特的Matt Whiteman教授领导,着重研究了在肌营养不良蛋白基因缺失或缺失时改善肌肉性能的未来替代方法。有缺陷。

由澳大利亚,美国,荷兰和德国以及英国的科学家组成的研究小组首先使用细线虫(C. elegans),然后使用具有影响肌肉强度的特定基因突变的小鼠,这些突变与导致人类DMD的突变相匹配。研究小组发现这些动物的步态,运动和肌肉力量均存在缺陷,并且其肌肉线粒体(负责细胞能量调节的微小细胞器)的结构也存在明显缺陷。

这些动物还具有较低水平的代谢酶,这些代谢酶可用于在肌肉中生成气体递质硫化氢,以及较低水平的气体本身。用一种名为NaGYY的化合物治疗这些动物,该化合物替代了丢失的硫化氢,可以像护理药物泼尼松的标准方法一样部分逆转某些肌肉和线粒体的缺陷。但是,使用化合物AP39用硫化氢特异性靶向线粒体也显示出相同的效果,但剂量降低了370万倍。

美国俄亥俄州肌肉骨骼与神经病学研究所的Nate Szewczyk教授评论说:“类固醇是非常有效和安全的药物,但长时间使用会导致效果减弱,并且可能会带来一些非常令人不愉快且改变生活的副作用。我们在研究中使用的不是类固醇,它们的作用与这些药物在肌肉功能上的改善非常相似,但是剂量要低得多,而且因为它们不是类固醇,所以不太可能产生类固醇引起的副作用,例如肌肉无力和抵抗感染的能力下降”。

博士 学生丽贝卡·埃伍德(Rebecca Ellwood)补充说:“生命首先在富含硫化物的环境中出现于地球上,并且在被当今的氧气所取代之前繁荣了数十亿年。我们的细胞和线粒体一直保持着制造和使用极少量生命的能力。硫化物保持健康。我们的研究现在表明,在DMD模型中,这种代谢途径是有缺陷的,为纠正这种缺陷提供了治疗干预的潜力。”

埃克塞特大学医学院的马特·怀特曼(Matt Whiteman)教授开发了用于这项研究的工具化合物以及用于商业化的下一代分子。以杜氏肌营养不良症的发展。整顿这一赤字可能会导致新的治疗方法,这和其他目前无法治愈的疾病,不依赖于潜在有害的类固醇。在埃克塞特,我们正在开发更先进的方法对目标肌肉线粒体,而我们的目标是旋一家新的名为“ MitoRx Therapeutics”的生物技术公司开发这种在2021年之前用于临床的新方法。”

慈善机构英国肌肉萎缩症研究与创新总监Kate Adcock博士说:“我们欢迎这项研究增加了我们对可能导致杜氏肌营养不良症症状的分子途径的了解,并提供了潜在的新治疗靶点。从患者研究到很长一段路要走,这项研究已在杜兴氏肌营养不良症的动物模型中显示出有趣的结果,令人鼓舞的是,对于如此复杂,罕见的疾病,看到了这些早期研究。”

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