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三种长期使用的抗生素可以替代成瘾的阿片类镇痛药

UT Southwestern研究人员报告说,一起使用了数十年之久的抗生素可以阻止一种动物模型中神经损伤引发的一种疼痛。这项发现今天在PNAS上在线发布,可以为基于阿片类止痛药,上瘾的处方药提供替代方案,后者是导致美国滥用流行病的原因。

超过1亿美国人受到慢性疼痛的影响,其中四分之一的人每天都遭受疼痛,这种负担每年造成约6,000亿美元的工资和医疗费用损失。对于其中许多患者(例如患有癌症,糖尿病或外伤的患者)而言,他们的疼痛是神经性的,这意味着它是由对痛觉神经的损害引起的。

为了治疗慢性疼痛,自1990年代后期以来,阿片类镇痛药的处方量呈指数增长,导致滥用和过量服用的现象增多。研究负责人Enas S.Kandil博士解释说,尽管迫切需要更安全的止痛药,但根据塔夫茨药物开发研究中心的一项研究,开发新的处方药通常需要花费十年以上的时间,并且花费超过20亿美元。 UTSW麻醉学和疼痛管理副教授。

Kandil和她的UT Southwestern同事(包括内科,分子生物学和生物物理学教授Hesham A. Sadek博士,医学博士)寻求替代阿片类药物的方法;Mark Henkemeyer博士,神经科学教授;Mahmoud S. Ahmed博士,内科医学讲师;以及博士后研究员王平(Ping Wang)博士,探索了已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物的潜力。

研究小组专注于EphB1,这是一种在神经细胞表面发现的蛋白质,Henkemeyer和他的同事在将近三十年前的博士后培训中发现了这种蛋白质。研究表明,这种蛋白质是产生神经性疼痛的关键。他解释说,经过基因改造以去除所有EphB1的小鼠不会感到神经性疼痛。即使只有这种蛋白质的一半量的小鼠也能抵抗神经性疼痛,这表明EphB1有望成为缓解疼痛药物的靶标。不幸的是,没有已知的药物使EphB1失活。

为了进一步探究这个角度,艾哈迈德(Ahmed)使用计算机模型扫描了FDA批准的药物库,测试其分子结构是否具有正确的形状和化学性质以结合EphB1。他们的研究发现了三个四环素,这是自1970年代以来使用的一个抗生素家族的成员。艾哈迈德说,这些药物-地氯环素,金霉素和米诺环素-具有悠久的安全使用历史,并且副作用极小。

为了研究这些药物是否可以结合EphB1并使EphB1失活,研究小组在培养皿中将蛋白质和这些药物结合在一起,并测量了EphB1的活性。当然,这些药物中的每一种都以相对低的剂量抑制蛋白质。Wang用X射线晶体学对金霉素的EphB1结构进行了成像,显示该药物可整齐地放入蛋白质催化结构域的口袋中,这是EphB1发挥功能所必需的关键部分。

在三种不同的神经性疼痛小鼠模型中,这三种药物的组合注射显着减弱了对诸如热或压力之类的疼痛刺激的反应,三联体在更低剂量下的效果要比每种药物单独的大。当研究人员检查这些动物的大脑和脊髓时,他们证实这些组织细胞上的EphB1已经失活,这可能是它们产生抗痛性的原因。坎迪尔说,这些药物的组合也许也可以减轻人类的痛苦,这是这项研究的下一个阶段。

她说:“除非我们能找到阿片类药物替代品来治疗慢性疼痛,否则我们将继续看到阿片类药物的流行呈螺旋式增长。” “这项研究表明,如果将具有不同背景的不同经验的科学家和医生召集在一起,将会发生什么。我们正在为新事物打开一扇窗户。”

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