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减少肝脏脂肪和预防纤维化的治疗机制的新见解

波士顿-由马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员领导的团队朝着开发非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)(一种最常见的慢性肝病形式)的潜在治疗方法的目标迈出了重要的一步。目前尚无批准用于NAFLD的药物,但在2020年8月20日于JCI Insight杂志上发表的一项研究中,研究人员进行了一项基因分析,确定了一种有前途的疗法可能如何改善这种日益普遍的健康威胁的不良反应。

NAFLD是从肝脂肪堆积开始的一系列疾病的统称,这可以为可能促进疤痕形成的炎症(称为纤维化)奠定基础。随着时间的流逝,纤维化可能发展为致命性肝硬化,甚至是一种称为肝细胞癌(HCC)的肝癌。在美国,有30%至40%的成年人患有NAFLD,而且发病率似乎正在上升。

去年,由内分泌学家史蒂芬·格林斯庞(Steven Grinspoon)博士领导的MGH代谢小组负责人的团队发表了一项关于柳叶刀(Lancet)HIV的随机对照研究,结果表明,替沙莫林(Egrifta)药物可降低患有HIV的HIV患者的肝脂肪和纤维化进程。 NAFLD的风险增加。

Tesamorelin已获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准,可用于治疗HIV感染者的腹部多余脂肪,但该药物如何改善NAFLD的关键特征尚不清楚。与哈佛TH Chan公共卫生学院和Broad Institute的同事以及美国国立卫生研究院(NIH)的合作者合作,Grinspoon及其团队决定进行调查。

Grinspoon和他的同事使用了一种称为基因集富集分析(GSEA)的技术,研究了柳叶刀(Lancet)HIV研究参与者的肝脏活检标本,其中一半接受了tesamorelin,其余的则停用了安慰剂。GSEA发现,该药似乎增加了与线粒体中脂肪燃烧有关的一组基因的表达,线粒体是细胞中的“炉子”,在能量代谢中起关键作用。反过来,关键氧化磷酸化基因表达的增加与纤维化基因表达的减少有关。Grinspoon说:“增加氧化磷酸化作用可能是一个关键过程,通过这个过程,替沙莫林可以减少肝脏中的脂肪并最终防止纤维化的发展。”

更重要的是,该研究表明,与安慰剂相比,用替沙莫林治疗的患者与炎症相关的基因相对沉默或下调。同样,与细胞修复和细胞分裂有关的基因也被下调。Grinspoon解释说:“这可能是有益的。”他指出,身体可能会对促进纤维化的胶原蛋白沉积物做出过度反应。此外,高细胞分裂率可能会增加HCC的风险。尽管尚不确定替沙莫林是否可以预防肝癌,但服用该药的患者与肝癌预后相关的基因被上调。

MGH组正在对艾滋病毒和非艾滋病毒患者进行替沙莫林的进一步研究。Grinspoon说:“这种治疗策略对关键的NAFLD途径有影响,这些途径也可能以积极的方式改变非HIV患者的肝脏环境。”

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