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药物使肿瘤更容易发生化疗

许多化疗药物通过严重损害DNA来杀死癌细胞。然而,一些肿瘤可以通过依赖DNA修复途径来抵抗这种损伤,这种途径不仅可以使它们存活,而且还会引入有助于细胞对未来治疗产生抗性的突变。

麻省理工学院和杜克大学的研究人员现在发现了一种可以阻断这种修复途径的潜在药物化合物。“这种化合物增加了用顺铂杀死细胞并阻止诱变,这是我们阻止这种途径的预期,”麻省理工学院美国癌症协会生物学研究教授,霍华德休斯医学研究所教授格雷厄姆沃克说。这项研究的资深作者。

当他们用这种化合物和顺铂(一种破坏DNA的药物)治疗小鼠时,肿瘤比仅用顺铂治疗的肿瘤缩小得多。用这种组合治疗的肿瘤预计不会产生可能使它们具有耐药性的新突变。

顺铂作为至少十二种癌症的首选治疗选择,通常可以成功地破坏肿瘤,但它们经常在治疗后重新生长。研究人员表示,针对诱导这种复发的诱变DNA修复途径的药物不仅有助于提高顺铂的长期有效性,还有助于提高其他能够破坏DNA的化疗药物的长期有效性。

“我们正在努力使治疗效果更好,我们也希望在重复剂量下使肿瘤对治疗反复敏感,”生物学副教授,麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员Michael Hemann说。和该研究的资深作者。

杜克大学生物化学教授Pei Zhou和杜克大学化学教授Jiyong Hong也是该论文的高级作者,该论文发表于6月6日出版的Cell。该论文的主要作者是前杜克大学研究生Jessica Wojtaszek,麻省理工学院博士后Nimrat Chatterjee和杜克研究助理Javaria Najeeb。

克服阻力

健康细胞有几种修复途径,可以准确地去除细胞DNA损伤。随着细胞变得癌变,它们有时会失去这些精确的DNA修复系统中的一种,因此它们严重依赖于称为跨损伤合成(TLS)的替代应对策略。

Walker多年来一直在各种生物体中研究这一过程依赖于专门的TLS DNA聚合酶。与用于复制DNA的正常DNA聚合酶不同,这些TLS DNA聚合酶基本上可以复制受损的DNA,但它们执行的复制不是很准确。这使得癌细胞能够在使用诸如顺铂的DNA损伤剂治疗后存活,并且它使得它们获得许多额外的突变,这些突变可以使它们对进一步治疗具有抗性。

“因为这些TLS DNA聚合酶确实容易出错,所以它们几乎对顺铂等药物诱导的所有突变负责,”Hemann说。“我们使用这些前线化学疗法已经非常成熟,如果它们不能治愈你,它们会让你变得更糟。”

Translesion合成所需的关键TLS DNA聚合酶之一是Rev1,其主要功能是募集第二种TLS DNA聚合酶,该聚合酶由Rev3和Rev7蛋白的复合物组成。沃克和赫曼一直在寻找破坏这种互动的方法,希望能够破坏修复过程。

在2010年发表的一对研究中,研究人员表明,如果他们使用RNA干扰来降低Rev1的表达,顺铂治疗对小鼠的淋巴瘤和肺癌变得更加有效。当一些肿瘤生长回来时,新肿瘤对顺铂没有抗性,可以通过新一轮治疗再次杀死。

在证明干扰跨膜合成可能是有益的之后,研究人员开始寻找可以产生相同效果的小分子药物。在周某的带领下,研究人员对大约10,000种潜在的药物化合物进行了筛选,发现了一种与Rev1紧密结合的化合物,阻止其与Rev3 / Rev7复合物相互作用。

Rev1与第二个TLS DNA聚合酶的Rev7组分的相互作用被认为是“不可遏制的”,因为它发生在Rev1的一个非常浅的口袋中,很少有特征容易使药物锁定。然而,令研究人员惊讶的是,他们发现了一种分子,它实际上与两个Rev1分子结合,每个末端各一个,并将它们组合在一起形成一个称为二聚体的复合物。这种二聚体形式的Rev1不能与Rev3 / Rev7 TLS DNA聚合酶结合,因此不会发生跨损伤合成。

Chatterjee在几种类型的人类癌细胞中测试了该化合物和顺铂,发现该组合本身比顺铂杀死了更多的细胞。并且,存活的细胞产生新突变的能力大大降低。

“因为这种新型的跨膜合成抑制剂靶向癌症细胞抵抗治疗的诱变能力,它可以解决癌症复发的问题,癌症继续从新的突变发展而来,共同构成癌症治疗的主要挑战,”Chatterjee说。

强大的组合

然后Chatterjee测试了人类黑色素瘤肿瘤小鼠的药物组合,发现肿瘤缩小的程度远远超过单用顺铂治疗的肿瘤。他们现在希望他们的发现将导致进一步研究可能作为跨损伤合成抑制剂的化合物,以增强现有化疗药物的杀灭作用。

周在杜克大学的实验室正致力于开发可用于人类患者可能测试的化合物变体。与此同时,沃克和赫曼正在进一步研究药物化合物的作用,他们认为这有助于确定药物的最佳使用方式。

“这是未来的主要目标,以确定这种联合疗法在哪种情况下特别有效,”赫曼说。“我们希望我们对它们如何起作用以及它们何时起作用的理解将与这些化合物的临床开发一致,因此当它们被使用时,我们将了解应该给予哪些患者。”

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