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CRISPR系统经常被用于基因编辑

昨日,顶尖学术期刊《科学》在线发表了一篇引起诸多海外媒体关注的论文。来自加州大学旧金山分校(UCSF)的一支团队证实,他们能够使用先进的CRISPR系统,成功让小鼠瘦身。更关键的是,这种CRISPR系统无需对基因组进行剪切,大大提升了其应用的安全性。

我们知道,CRISPR系统经常被用于基因编辑。难道肥胖还和基因有关吗?还真有!研究人员们指出,有两条基因对人类的食欲有重要的调节作用,它们分别是SIM1和MC4R,都在中枢神经系统中表达。

在正常人的体内,突变偶有发生。通常情况下,当一条基因出现突变,丧失活性时,另一个具有活性的基因拷贝,依旧可以正常工作,维持人体的生理功能不受影响。但当一条SIM1或MC4R基因丧失功能时,即便另一个基因拷贝依旧具有活性,依然会引起严重的后果。这是因为剩下那一条基因所产生的蛋白量,不足以弥补突变基因带来的短缺。在生物学上,这一现象也被称为单倍剂量不足(haploinsufficiency)。于是,人们开始控制不了自己的食欲,拼命大吃大喝,肥胖也随之而来,造成健康隐患。

面对这一现象,科学家们提出了一个简单的解决方案。这些肥胖患者之所以控制不了食欲,不就是因为SIM1或MC4R的表达产物不足么?如果我们能提高这些基因的表达剂量,不就能重新控制食欲了吗?

利用CRISPR系统,UCSF的科学家们做到了。首先,他们开发了一种叫做CRISPRa的新技术,在CRISPR后面的a代表“激活”的意思。与常规所见到的CRISPR技术不同,这种新开发的技术不会对基因组进行剪切。相反,它能寻找到特定的基因,并增强它的表达。按设想,只要能激活正常的SIM1或MC4R基因,就有望让肥胖小鼠减肥。

在小鼠实验中,这一设想得到了证实。在一半SIM1基因或MC4R基因丧失功能的小鼠模型中,科学家们使用了这款CRISPRa系统,想要提高正常SIM1或MC4R基因的活性。可喜的是,测试组的小鼠,其体内的SIM1或MC4R蛋白果然恢复到了野生型对照组的正常水平。更关键的是,这些蛋白水平的恢复,的确能起到控制食欲,预防肥胖的效果。

“这些结果非常显著!缺乏一条SIM1基因的小鼠在4周大的时候接受了CRISPRa的注射,随后就能保持普通小鼠一样的体型,”本研究的第一作者Navneet Matharu博士说道:“相反,没有接受CRISPRa注射的小鼠管不住自己的嘴巴,在6周大的时候就开始变胖。到了10周大时,它们即便吃的是普通食物,也出现了严重的肥胖。”

数据分析表明,相比对照组,CRISPRa能减少肥胖小鼠30%-40%的体重!而且研究人员们观察了长达10个月的时间,发现只需一次CRISPRa治疗,就能起到长效的体重控制效果。

研究人员们指出,他们的结果具有非常重要的意义。首先,这种技术能够用于其他疾病。据估计,有600多条基因会出现“单倍剂量不足”的现象,带来疾病。而CRISPRa有望给罹患这些疾病的患者带来转机。其次,虽然CRISPR系统有潜在的脱靶作用,但只要不切开基因组,就不会对基因组带来永久性的改变。第三,本研究表明CRISPRa可以针对启动子或增强子区域,而不直接针对基因本身。因此,它有望将作用局限于特定的组织,从而进一步减小风险。

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