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德国科学家为罕见疾病创造了第一个人类模型

Leigh综合征是儿童中最严重的线粒体疾病。它会导致严重的肌肉无力,运动缺陷和智力障碍。它通常会在生命的最初几年导致死亡。当前没有因果疗法。患者中经常突变的基因之一是SURF1,它编码参与细胞能量产生过程的蛋白质。动物模型没有概括携带SURF1突变的患者所见的缺陷。因此,科学家们没有工具来开始了解疾病的机制并确定可能的治疗目标。他们在3月26日发表的《自然通讯》上报道了有关这种罕见疾病的第一个人类模型。

德国杜塞尔多夫大学医院普通儿科的Alessandro Prigione教授小组与柏林Charite大学医学院的神经病学系Markus Schuelke教授以及柏林研究所的Nikolaus Rajewsky教授小组合作麦克斯·德尔布吕克分子医学中心(MDC)的医学系统生物学(BIMSB)研究小组现已开发出第一个由SURF1突变引起的李氏综合征的人类模型。

为了实现这一目标,作者采用了细胞重编程技术,该技术能够将皮肤中的细胞转化为能够产生神经元的干细胞。然后,他们使用分子剪刀CRISPR / Cas9精确地从患者细胞中去除了突变,并将突变引入到对照细胞中。因此,作者能够在受控遗传背景下研究SURF1突变的特异性作用。接下来,它们产生了具有三维结构的神经元和大脑类器官,并再现了人类早期大脑发育的特征。

使用这些模型,作者发现患者中看到的神经元缺陷可能是由神经前体(即生成神经元的细胞)水平上出现的能量不足引起的。这些能量缺陷会导致神经元分支不足,从而导致发育过程中大脑功能不正常。最后,作者证明可以通过使用SURF1基因替代疗法改善祖细胞的能量输出或使用目前对儿童临床使用安全的药物Bezafibrate来纠正神经元分支缺陷。

这些发现很重要,因为它们首次为研究SURF1突变引起的Leigh综合征的神经病理提供了模型。而且,它们指示了治疗受罕见疾病李氏综合征(Leigh syndrome)影响的儿童的实用策略,李氏综合征是一种具有很高医疗需求的孤儿疾病。

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