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数学模型揭示细胞酶的行为

从一分为二到迁移到身体的不同部位,细胞所做的一切都受到酶的控制,这些酶对细胞中的其他蛋白质进行化学修饰。普林斯顿大学的研究人员设计了一种新的数学技术来描述许多细胞酶的行为。该方法将于2月13日发表在《当前生物学》杂志上,它将帮助研究人员确定基因突变如何改变这些酶的行为,从而导致一系列人类疾病,包括癌症。

称为激酶的酶可以将磷酸盐分子添加到其他蛋白质(包括其他激酶)的多个位置,从而改变其在细胞内的活性。研究这些“多位点磷酸化反应”非常复杂,因为磷酸基团可以快速且以不同顺序添加,这可能会影响修饰蛋白在细胞内的行为。这使得很难确切了解激酶突变时出了什么问题。

由分子生物学助理教授MartinWühr和普林斯顿大学化学与生物工程教授,以及熨斗研究所的研究员Stanislav Shvartsman领导的普林斯顿研究人员团队开发了一种数学模型,该数学模型说明了称为MEK的激酶如何将两个磷酸化分子称为ERK的激酶。这种双重磷酸化激活了ERK,因此它可以驱动许多细胞过程,包括细胞生长和分裂。MEK和ERK的突变可引起多种疾病,包括癌症。

伍尔说:“ MEK中有许多突变会影响双重磷酸化ERK的总体水平。”“但是这些突变对ERK激活机制的影响仍然未知。”

研究人员的模型揭示了每个磷酸酯基团添加的速度有多快,以及同一种酶同时添加两种磷酸酯的频率。在大多数情况下,单个MEK酶与ERK结合并在其脱离之前添加一个磷酸分子,并允许第二个MEK酶结合并添加第二个磷酸盐。

然后,研究人员使用他们的模型来分析在人类癌症中发现的MEK突变体。该突变体MEK在向ERK中添加第一个磷酸根的速度快两倍,并且更有可能保持连接并添加第二个磷酸基团本身。总之,这增强了ERK的激活并加速了癌细胞的生长。

然后,研究人员分析了另外两个导致各种发育异常的MEK突变,包括先天性心脏缺陷和发育迟缓。这些突变并不影响MEK向ERK添加磷酸分子的能力。相反,它们通过另一个称为Raf的激酶增强了MEK的活化,该激酶将两个磷酸分子添加到MEK上。

Shvartsman说:“因此,我们的分析揭示了这种多位磷酸化级联反应中的多个步骤中的哪些受每个突变的影响。”“我们希望我们的数学模型将使人们对细胞调节系统有更深入,更定量的了解,包括它们对组成蛋白突变的反应。”

确切揭示突变如何改变酶的功能可以帮助研究人员开发新的治疗策略,以使其功能恢复正常。

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