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在多种疾病中抵抗氧化应激的潜在途径

Scripps Research的科学家在了解细胞如何保持健康的任务中取得了令人惊讶的发现,揭示了细胞的糖代谢与其抗氧化反应之间的重要联系,这是保护细胞免受氧化应激和其他有害物质影响的关键机制之一。

针对这一联系,研究人员确定了一种能够激活抗氧化反应的小分子,这是一种针对多种涉及氧化应激的疾病(如慢性肾脏疾病,神经退行性疾病和自身免疫性疾病)的潜在疗法。他们最近在《自然》杂志上报告了他们的发现。

“这项研究表明,中央碳代谢与抗氧化反应之间存在明显的相互影响,并为开发针对多种疾病的这些发现打开了大门,” Scripps Research助理教授兼共同资深人士Luke Lairson博士说。该研究的作者。“我们开发的小分子以可逆的方式靶向糖酵解途径,以激活抗氧化反应,这可能代表了开发药物以开启这种保护途径的新策略。”

这种相互影响的关键因素是一种称为KEAP1的蛋白质。 ,它充当潜在破坏细胞中反应分子的传感器。当这些反应性分子积聚时,KEAP1触发抗氧化剂应激反应以清除它们。

由于反应性分子与从癌症到自身免疫和神经系统疾病等多种疾病的发展有关,因此科学家正在寻找靶向KEAP1并控制细胞应激反应的方法。在找到直接靶向KEAP1的“共价”机制方面已经取得了良好的进展,但是这种方法的缺点是可能会影响其他蛋白质并引起副作用。

为了发现激活该途径的替代机制,斯克里普斯研究人员决定采用基于化学遗传学的方法来找到KEAP1的非共价激活剂。“我们首先通过在无偏见的基于细胞的屏幕中搜索激活该途径的分子,然后追溯寻找其靶标和作用机制,从而确定了一种全新的机制,”斯克里普斯研究员,第一作者,迈克尔·博隆(Michael Bollong)博士说。新的研究。

这种方法使科学家们找到了一种名为CBR-470-1的分子,然后由Scripps Research的非营利性药物发现部门Calibr的研究人员对其进行了优化。

“这是一个很好的例子,说明如何在细胞水平上筛选活性分子,以无偏见的方式询问细胞中的所有分子,而不是针对特定的蛋白质,既可以提供新的生物学见解,又可以带来潜在的新药开发机会”,斯克里普斯研究公司总裁兼Calibr总裁Peter Schultz博士说,他是该研究的共同资深作者。

使用CBR-470-1及其类似物CBR-470-2进行的实验得出了令人惊讶的结论,即KEAP1通过一种机制被修饰,该机制是细胞对葡萄糖反应的一部分,称为糖酵解,该机制将糖分子分解为能量。

“您可以说这两个途径相互交流,” Bollong说。“以前从未显示过。”

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