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新发现的细菌配方中的生物合成途径可以用于药物发现和生产

微生物是生物分子世界的主厨;总的来说,它们具有产生大量未知物质的能力,其中一些物质可能具有治疗或其他有用的特性。在寻找有用的产品时,伊利诺伊州的化学家团队发现了一种全新的微生物配方。

“这些酶正在做的反应是令人难以置信的......当我们第一次看到它们时,我们正在摸不着头脑,”霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究员Wilfred van der Donk说,他领导了这项研究。“然后我们必须煞费苦心地证明我们认为酶正在做的反应确实已经完成了。”

Van der Donk,也是Richard E. Heckert资源化学主席,以及他在伊利诺伊州的同事与HHMI调查员和加州大学洛杉矶分校生物化学和生理学教授Tamir Gonen的实验室合作,确认他们的研究结果,本周发表在“科学”杂志上。这项工作得到了HHMI和国立卫生研究院的支持。

第一作者Chi Ting和van der Donk是Carl R. Woese基因组生物学研究小组的成员,该研究小组旨在通过探索基因组来发现新的天然产物 - 微生物产生的潜在有用物质,这一战略被称为基因组挖掘。

“基因组挖掘可以让你开始寻找你根本不知道它们会是什么的化合物,”van der Donk说。“[我们团队]的许多实验室都试图通过基因组挖掘找到新的抗生素......你寻找不寻常的东西,我们不知道正在制造什么,然后你试着让这种化合物在一个友好的有机体中生长。”

细胞使用称为氨基酸的特殊化学成分来制造蛋白质,这是生物的主要结构和内部机器。蛋白质是由20种不同类型的氨基酸组成的长链;肽是较短的链。一些类型的微生物天然产物由装饰有售后市场化学部件的小肽形成。

蛋白质和大多数肽由核糖体组装而成,这些巨型蜂窝机器就像面包店里的糕点厨师一样。根据基因编写的食谱,核糖体可以将任何氨基酸序列连接在一起;核糖体是有效和多功能的。其他基于肽的天然产品是由专门的酶组成的,它们像一个家庭面包师,用心脏学习的最喜欢的食谱 - 这些酶不遵循模板,而是一遍又一遍地创建相同类型的联系和修改只制作一种产品。

“在天然产物的生物合成中,这两种途径都被用来制造天然产品,”van der Donk说。“现在,我们偶然发现了两者都具有特色的东西。”

研究人员在研究感染植物的细菌Pseudomonas syringae中发现的一组基因时发现了他们意想不到的发现。他们发现他们的基因簇包括一个保存由核糖体制备的肽的信息,而另一个编码可以在肽链上添加另一个氨基酸的酶。糕点厨师正在组装面团制作面包,但将其交给家庭面包师完成准备。

“回想起来,这只是一种非常聪明的做事方式,”van der Donk说。“拥有一种可以对预先存在的肽进行此操作的酶意味着现在......你可以将它用作支架,并且只是一次又一次地制造自然产品。”

他们在假单胞菌中发现的合成方法的类型以这种方式起作用,因为一旦将新的氨基酸添加到肽中,它就会在一系列步骤中被修饰然后被破坏,使原始核糖体产生的肽返回到起始步骤。通过这种方式,它有点像酸面团的首发。只要它保持活动状态,就不需要从头开始重新创建每个后续批次的面包。

为了充分描述他们的天然产品及其合成,van der Donk的团队希望更好地了解其结构。然而,证明该分子太不稳定而不能使用传统技术。研究人员向Gonen伸出援手,Gonen的实验室最近采用了尖端的方法 - 使用电子显微镜对闪蒸冷冻的纯化物质微晶 - 来确定小分子的结构。

“一旦你制造了天然产品,现在你需要弄清楚它是什么......我们的合作者想要展示这种方法对于一种未知的天然来源分子的效用,”van der Donk说。“对于这两个实验室来说,这确实是一个双赢的局面。我认为整个天然产品社区可能都希望开始使用这种技术。”

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