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Slug通过促进DNA损伤的修复来保持乳腺细胞的健康

波士顿消息(2019年7月16日)在Cell Reports上发表的一项新研究发现,一种名为Slug的转录因子可作为确定乳腺干细胞健康,调节干细胞活性和修复DNA损伤的“指挥中心”。该研究小组还发现,Slug可能有助于防止与年龄相关的乳腺干细胞功能衰退。

转录因子是与DNA序列结合并在癌症中起作用的蛋白质。该研究小组此前曾报道,Slug在某些类型的乳腺癌中起着重要作用。在他们之前的工作基础上,研究人员使用人类和老鼠的乳腺细胞来探索Slug如何有助于维持细胞健康。

“这些发现有助于我们了解Slug如何在正常乳腺组织中发挥作用以及它如何在乳腺癌中发挥作用,”塔夫茨大学医学院的乳腺癌研究员Charlotte Kuperwasser说。“Slug在称为基底样乳腺癌的乳腺癌亚型中过度表达。如果Slug对基底样乳腺癌的DNA损伤修复机制也至关重要,它可能会增加Slug作为治疗靶点的吸引力。”

干细胞在我们体内的主要功能是补充组织,为此,干细胞需要保持健康。干细胞实现这一目标的最重要方法之一是有效修复受损DNA,因为未修复的损伤可导致DNA突变,破坏正常的干细胞行为。在检测到DNA损伤后,干细胞激活检查点以防止受损细胞的复制,并且它们仅在受损的DNA被正确修复后才恢复再生活性。

“我们之前的工作确定了Slug对于乳腺组织干细胞活动至关重要,但我们怀疑这个故事还有更多,”Kuperwasser说。“在询问Slug可能在乳房组织中发挥的其他功能时,特别是在保持细胞适应性方面,我们发现了一些非常有趣的东西,即Slug通过DNA损伤修复部分调节乳腺干细胞功能。”

更具体地说,研究人员发现人体乳腺细胞中的Slug缺乏会阻止修复DNA所需的关键蛋白质的募集。Slug的这种功能似乎与其在调节基因转录中的作用无关。

虽然Kuperwasser及其同事尚未确定乳腺癌细胞是否利用Slug的DNA损伤修复功能,但他们目前的研究确实将Slug在乳腺组织中的多方面作用与另一个生物过程:衰老联系起来。

随着干细胞的老化,它们复制和修复DNA损伤的能力降低。研究小组发现,老年小鼠的乳房组织DNA损伤程度较高,干细胞活性较低。重要的是,这些特征也在来自幼小鼠的Slug缺陷乳房组织中发现。在老年组织和年轻Slug缺乏的乳房组织中观察这些特征强烈表明Slug功能在衰老期间被破坏。该团队仍在调查该功能如何被破坏的确切机制。

“我们的数据指出Slug可以起到防止乳腺组织衰老的作用,因为它可以促进干细胞活动和有效的DNA损伤修复,这些修复在老年人乳房组织中被破坏,”共同第一作者Kayla Gross说道,他做了这项工作。她博士的一部分塔夫茨大学萨克勒生物医学科学学院的论文。

“但这些'青春之泉'的Slug属性肯定是一把双刃剑。乳腺癌细胞可以通过选择Slug的干细胞活动和DNA修复活动来保持自己的活力。将来最重要的是什么?了解Slug是如何被调节的。老年细胞如何关闭其功能?乳腺癌细胞如何打开它们?续Gross。

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