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促进癌症生长的突变和不促进癌症生长的突变

到目前为止,研究人员认为癌症肿瘤中的复发突变(热点突变)是促进癌症进展的重要突变(驱动突变)。加利福尼亚大学欧文分校领导的一项新研究表明,这并非总是如此。

鉴定对癌症进展重要的驱动基因的方法依赖于患者的复发金标准。看到完全相同的DNA碱基对在许多患者中反复突变已被认为是无可辩驳的证据,证明突变必须有助于肿瘤的发展。然而,今天发表在“科学”杂志上的这项研究“由APOBEC3A和中尺度基因组特征驱动的癌症中的乘客热点突变”揭示了许多复发的癌症突变可能是乘客热点突变,对癌症发展并不重要。

“在我们的研究中,我们发现在DNA茎环中发现的某些复发突变,一种常见的DNA结构,实际上是乘客热点,而不是我们原先认为它们的驱动因素。”RémiBuisson博士说,他是UCI医学院生物化学系的助理教授,也是该研究的首席研究员。更重要的是,我们发现在茎环外的DNA位置发现的其他复发突变可能是尚未表征的新驱动因子。我们发现的重要性在于它使我们能够区分突变,这对于开发新的癌症疗法至关重要。“

来自UCI医学院和麻省总医院的研究小组检查了超过9,000例患者肿瘤的癌症基因组中的突变情况和突变分布。他们发现某些热点突变来自称为APOBEC的蛋白质家族(载脂蛋白B mRNA编辑催化多肽样)的活性。

“我们的分析显示APOBEC3A特别强烈偏爱称为茎环或DNA发夹的DNA结构。这种偏好会导致患者肿瘤中出现热点突变,”Buisson说。

每天在人体细胞中发生数万次DNA损伤事件。APOBEC蛋白家族是癌细胞中最常见的内源性DNA损伤事件来源之一。APOBEC3A直接攻击基因组DNA,诱导DNA双链断裂和突变。到目前为止,人们对APOBEC3A如何靶向基因组DNA知之甚少,以及基因组的某些结构是否比其他基因组更容易发生APOBEC3A攻击。DNA茎环结构可以在DNA复制,转录过程中或通过不同的DNA修复过程瞬时产生。这些多种途径为APOBEC3A促进结构特异性胞嘧啶脱氨作用提供了许多机会,有利于患者肿瘤中的乘客热点突变的出现。

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