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揭示了UDP-葡萄糖的肿瘤转移机制和肿瘤抑制作用

大连化学物理研究所(DICP)和中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所(SIBCB)的科学家们发现,UDP-葡萄糖加速了SNAI1 mRNA的衰变并损害了肺癌的转移。他们的研究结果发表在Nature上。

转移是癌症发病率和死亡率的主要原因,并且占癌症相关死亡的高达95%。UDP-葡萄糖-6-脱氢酶(UGDH)是糖醛酸途径中的关键酶,其将UDP-葡萄糖转化为UDP-葡糖醛酸;Hu抗原R(HuR)是普遍表达的RNA结合蛋白,其结合许多短寿命mRNA的3'-非翻译区(UTR)区并增加其稳定性。

来自SIBCB的杨伟伟博士进行了实验研究。结果显示,在EGFR活化后,磷酸化的UGDH与HuR相互作用并将UDP-葡萄糖转化为UDP-葡糖醛酸。得到的UDP-葡萄糖酸减弱了UDP-葡萄糖介导的HuR与SNAI1 mRNA结合的抑制,从而增强了SNAI1 mRNA的稳定性。

增加的SNAIL表达启动上皮 - 间质转化,从而促进肿瘤细胞迁移和肺癌转移。这些发现揭示了UDP-葡萄糖在肺癌转移中的肿瘤抑制作用,并揭示了UGDH通过增加SNAI1 mRNA稳定性来促进肿瘤转移的机制。

来自DICP的李国辉博士进行了分子动力学(MD)模拟,以阐明UDP-Glc-或UDP-GlcUA调节的HuR与mRNA结合的结构基础。MD结果显示UDP-Glc和UDP-GlcUA都与HuR的相同RNA结合结构域结合。

UDP-Glc与HuR的结合亲和力强于UDP-GlcUA与HuR,这与实验结果一致。基本上,产生并研究了两种HuR(Y63F)和HuR(N134A)的突变体。结果发现,的HuR(N134A)有两种代谢产物的HuR相比(WT)与户珥(Y63F)低得多的亲和力,但仍难免SNAI1表达,并与rHuR(N134A)获救肿瘤细胞表现出更多的迁移。

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