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干细胞中的第一个事件成为器官发育所需的特化细胞

加拿大多伦多(加拿大) - 多伦多大学(U of T)细胞生物学家的新研究为干细胞进入构成器官的特化细胞的第一步提供了重要的新见解。

在线发表在Genes&Development上的研究结果暗示了蛋白质在细胞中悬浮的能力 - 它们的稳定性 - 是控制干细胞状态的主要因素,也是决定保持干细胞或转化为特化细胞的关键因素。

干细胞受蛋白质网络的调节,这些蛋白质能够保持其成为任何类型细胞的能力 - 这种特性称为多能性。这些蛋白质 - 称为转录因子 - 由生物体DNA中的基因产生,调节细胞决定是否开始发育的过程。新发现强调了KLF4的作用,KLF4是使干细胞具有独特性质的转录因子之一。

这一发现是偶然的,因为研究人员最初开始研究KLF4基因在转录过程中是如何受到调控的,但很快就将注意力转向了KLF4蛋白。

“许多先前的研究都集中在那些被打开或关闭的基因,因为干细胞注定要制造特定的器官,”主要作者Navroop Dhaliwal说道,他最近在Jennifer Mitchell教授的细胞与系统生物学系获得了博士学位。 T of U的艺术与科学学院。“我们的工作在这个过程中早期暴露出一种情况,即将基因表达降低90%不会影响蛋白质的产生量。当我们第一次看到结果时,这是一个非常令人惊讶的发现。 “

研究人员发现KLF4蛋白质在一天后仍能在24小时后保持功能 - 特别令人惊讶的是转录因子通常仅在细胞中持续两到三个小时。

当他们观察干细胞如何分化并退出干细胞状态时,他们发现KLF4在此过程中变得不稳定,并且通过防止这种分解,细胞无法分化。

“我们发现KLF4蛋白质非常稳定并将细胞锁定在干细胞状态,”Dhaliwal说。然而,“打破它,释放干细胞专门化,最终成为身体的不同器官。”

Dhaliwal和她的同事说,这些发现表明,KLF4蛋白去稳定化是干细胞成为成熟生物体中数百种特殊细胞类型中任何一种的关键步骤。

“这些发现对再生医学具有重要意义,因为建立新器官需要详细了解干细胞如何退出其未成熟状态,”Dhaliwal说,他现在是多伦多儿童医院的博士后研究员。“了解这一点,我们现在可以开发更有效的方法来生产患者特异性干细胞,并将这些细胞分化为更成熟的细胞,这将是我博士后工作的重点。”

除了在干细胞中的作用外,KLF4还参与了许多癌症。研究人员提出,这里揭示的机制可能揭示其在乳腺癌,鳞状细胞癌和胃肠癌发展中的作用。

“我们提供的数据突出了研究转录控制和影响蛋白质丰度的机制的重要性,”米切尔说。“随着越来越多的工作转向使用单细胞RNA测序等技术转向关注基因表达,这些机制是及时的特殊性,这些技术不会揭示我们发现的机制。

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