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早期体外测试对胚胎的不利影响

药物必须对准妈妈和未出生的孩子都是安全的。在当局批准新药之前,必须在怀孕啮齿动物的动物试验中进行测试,并且通常在怀孕的兔子身上进行测试。巴塞尔苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系的科学家现已开发出一种测试方法,可以检测药物在细胞培养物中的胚胎毒性,而不是动物。

新的测试尚未取代作为药物批准过程一部分法律要求的动物试验。然而,由于新程序简单,快速且廉价,研究人员将来可以在开发过程的早期阶段使用它来测试大量候选药物。因此,在药物开发过程的早期就会检测到对胚胎有害的物质,而不仅仅是在动物试验中的胚胎毒性研究中。因为它们如此昂贵,所以动物试验直到药物开发过程的很晚才进行,只有仔细预选的潜在候选药物。由于新的测试较早地淘汰了不成功的候选药物,它可能有助于削减成本和减少动物实验的数量。

用干细胞进行细胞培养试验

新方法是胚胎干细胞试验的一种先进形式,其中在体外对所谓的胚状体进行物质测试。这些三维细胞团由胚胎干细胞形成 - 在这种情况下,来自小鼠 - 并在十天的时间内经历胚胎发育的第一阶段。这些细胞不能产生活的胚胎。

在ETH教授Andreas Hierlemann的带领下,该研究小组现在将这种胚胎干细胞测试扩展到人体肝脏组织。“有许多物质的原始形态无毒,但可以通过人体新陈代谢转化为不良物质 - 尤其是肝脏,”Hierlemann小组的博士生Julia Boos解释说。该研究已发表在“高级科学”杂志上。与传统的胚胎干细胞试验相反,新开发的试验可以检测出这种性质的物质。

身体在芯片上

从开始到结束,新的测试全部在单个细胞培养芯片上进行,该芯片配备有各种隔室。隔室包含微组织球体,由ETH剥离InSphero由人肝细胞形成,以及从小鼠干细胞生长的胚状体。肝微组织和胚状体具有约半毫米的直径并置于不同的区室中,所述区室通过微通道连接以保证不同组细胞之间的恒定液体交换。

“我们是第一个将肝脏和胚胎细胞直接结合在体内芯片上的方法,”Boos说。就像孕妇的循环系统将肝脏中的代谢过程与其发育中的胚胎中的代谢过程联系起来一样,这种连接系统确保了肝细胞和胚胎细胞之间的持续相互作用。“由肝细胞产生的代谢物 - 包括稳定几分钟的代谢物 - 因此可以直接作用于胚胎细胞,”Boos说。她解释说,将两者结合在一个芯片中比其他现有的体外试验有所改进,这些试验研究了肝脏中物质的代谢,与这些代谢物对胚胎细胞的影响不同。

Boos继续描述新测试的另一个优势:“与对活体怀孕小鼠的测试相反,在我们的测试中,这些物质被人体肝细胞代谢 - 换句话说,就像它们在人体中一样。服用药物。“她指出这是相关的,因为人类和小鼠有不同的代谢。

进一步开发高通量测试

研究人员在环磷酰胺的帮助下证明了新试验的有效性。这种化学治疗药物的基本形式几乎没有效果,但肝脏将其转化为对细胞有毒的物质。用环磷酰胺进行了两项试验:一项包括新开发的肝/胚胎体试验,另一项包括单独的胚胎体,没有肝脏微组织。这些测试显示,当肝脏组织存在于同一环境中时,环磷酰胺浓度低四倍,足以对胚状体的发育产生不利影响。

现在,科学家们需要进一步完善测试,然后才能应用于药物开发。除了程序的自动化程度之外,他们还特别关注测试中使用的材料。如果制药行业或其他研究人员能够大规模部署测试以进行候选药物的高通量筛选,那么自动化将是必要的。此外,科学家们希望开发一种使用重编程人类干细胞(称为iPS细胞)代替小鼠干细胞的测试。然后他们将完全基于人体组织进行体外测试。

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