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秀丽隐杆线虫的遗传开关

康斯坦茨大学的两名研究人员首次使用基于RNA的诱导系统来切换蛔虫秀丽隐杆线虫(秀丽隐杆线虫)中的基因,因此在遗传开关的研究和使用方面已经缩小了相当大的差距。新方法是由康斯坦茨大学合作研究中心969“细胞蛋白质抑制的化学和生物学原理”的Martin Gamerdinger博士(生物学系)和JörgHartig教授(化学系)开展的联合研究项目的一部分开发的, “由德国研究基金会(DFG)资助。通过分享他们在秀丽隐杆线虫领域的专业知识研究人员首次使用基于RNA的遗传开关成功诱导动物模型中的基因,并开发了基于RNA的遗传开关。他们进一步能够为亨廷顿病建立一种新的诱导型疾病模型,为研究和应用开辟了新的机会。

他们的论文“四环素依赖性核酶转换允许在秀丽隐杆线虫中有条件地诱导基因表达”于2017年1月30日发表在在线期刊Nature Communications上。

线虫秀丽隐杆线虫被广泛用于细胞和发育生物学的研究,并作为研究人类疾病的模型系统。这种研究动物模型特别受欢迎,因为它的解剖结构非常简单,因为它的透明度允许活细胞显微镜检查,因为它的许多基因在人类中是进化上保守的。“然而,我发现非常令人沮丧的是,我们没有针对这种动物模型的诱导系统,允许我们随意切换基因,”CRC 969“化学和化学”研究合作和项目负责人的发起人Martin Gamerdinger博士解释道。康斯坦茨大学“细胞蛋白质抑制的生物学原理”。由于JörgHartig教授领导的核酸化学和合成生物学团队的密切合作,C.线虫动物模型。

Hartig教授的团队,其中还包括该论文的第一作者Lena Wurmthaler博士,研究核酸的不寻常结构和特征,特别是催化活性核酶和所谓的核糖开关,可用于打开或关闭单个基因。RNA(核糖核酸)在生物细胞中的主要目的是将遗传信息转化为蛋白质;作为mRNA,它作为信息载体。向mRNA分子引入自切割核酶导致mRNA衰变并最终导致基因失活。然而,核酶的活性 - 因此基因表达 - 可以通过配体依赖性核酶来控制。研究人员的诱导系统基于配体四环素,属于抗生素组。四环素通过所谓的RNA适体与RNA分子结合并抑制核酶活性。这反过来稳定了mRNA,然后将其翻译成蛋白质。结果,可以打开所需的基因。“新基因开关的神奇之处在于它可以用于所有发育阶段线虫,即跨越所有幼虫阶段和成年动物,直到现在都是不可能的,“Lena Wurmthaler博士解释说。这种新方法的主要优点之一是不需要额外的调节蛋白来调节基因表达:所有开启该基因所需要的是将核酶与适体(适体酶或配体依赖性核酶)一起插入mRNA并喂养秀丽隐杆线虫四环素.Lena Wurmthaler:“我们需要很少的编码空间而且没有额外的表达蛋白质因素。只需一步,我们就可以转换四环素诱导基因中任何感兴趣的基因。“

在博士研究人员Monika Sack和Karina Gense的支持下,Martin Gamerdinger和Lena Wurmthaler通过在各种细胞类型的秀丽隐杆线虫中转换红色荧光蛋白mCherry的表达来验证他们的新系统。“拥有如此简单高效的诱导系统是整个秀丽隐杆线虫领域向前迈出的重要一步,”Gamerdinger总结道。这两位研究人员希望他们的新系统能够在多种环境中发挥作用,特别是在医学研究方面。通过成功启动编码亨廷顿蛋白(Htt)的突变基因并导致人类的亨廷顿氏病(一种神经退行性疾病),他们能够建立并研究新的诱导型疾病模型,作为他们研究的一部分。

与健康基因相反,研究中使用的亨廷顿基因变体编码异常延长的聚谷氨酰胺序列。对于他们的实验,两位研究人员创造了一种特别具有攻击性的疾病模型,包含109个连续的聚谷氨酰胺(Htt109Q)。显而易见地,喂养四环素的蠕虫导致线虫中的亨廷顿聚集增加,这导致瘫痪,并且当特异性靶向神经元时,严重丧失运动协调,其记录了诱导基因的神经毒性。使用这种方法,Martin Gamerdinger和Lena Wurmthaler能够在秀丽隐杆线虫中建立第一个亨廷顿病的诱导模型。。由于现在可以随意诱导诸如Huntingtin等有毒蛋白质,因此将来有可能产生和研究基于极毒蛋白质的其他疾病模型。

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