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研究人员使用原子级模拟来定义流感病毒感染细胞的一种机制

传播流感病毒的蛋白质摆脱困境。莱斯大学和贝勒医学院的研究人员认为,这种机制可能是阻止病毒感染细胞的有用靶点。在“美国国家科学院院刊”的一篇论文中,由生物物理学家JoséOnuchic和生物化学家马建鹏和王庆华领导的Rice-Baylor团队深入研究了它在2014年的论文中开始定义的糖蛋白复合物。这种蛋白质,血凝素,位于流感病毒的表面,帮助它们附着并通过靶细胞的保护膜转运。

本文开始定义允许蛋白质快速展开和重折叠的机制,改变其形式以暴露将病毒附着到细胞并开始感染的肽。研究人员认为,治疗药物可以利用这种机制来关闭病毒。赖斯是理论生物物理中心(CTBP)的联合主任,他说:“这种蛋白质处于折叠状态,经历全球转化,在完全不同的状态下重新折叠。”“但这个中心的一小部分是进化已经保存下来的。”单个保守氨基酸残基是使蛋白质在重折叠过程中暂停的障碍。它允许埋在里面的融合肽与靶细胞结合并开始感染它。没有暂停,重新折叠将太快,无法进行绑定。主要作者和赖斯博士后研究员林兴成模拟了部分蛋白质,即HA2结构域的B环。HA2位于另一个域名下方,一个名为HA1的上限突变以逃避过去的防御。Lin解释说HA1是流感药物的常见目标,因为暴露的cap领域比受保护的HA2领域更容易获得。

他说,问题是HA1不断突变以抵抗药物。这会影响每年流感疫苗的效果。Lin和Onuchic表示,HA2为药物提供了更好的目标,因为这种机制是由进化高度保守的。“如果一种药物靶向HA2,那么这个结构域就无法通过突变来逃避,因为突变本身会使它失去功能,”林说。“这种药物可以成为一种通用疫苗。”HA2是三聚体结构,当由靶细胞附近的环境中的酸性条件触发时,其自身从随机环转变为卷曲螺旋。即使暂停,它也会在几分之一秒内展开并重新折叠,对显微镜而言要快得多。但是可以减慢对该过程的计算机模拟。这恰好是CTBP的一个特色,它使用分析蛋白质能量景观的程序来预测它们将如何折叠。Onuchic和他的同事是理论的先驱,折叠蛋白遵循有序的“漏斗”过程,这个过程取决于链中每个原子的内在能量,每个原子都不断寻求其最低能量状态。如果可以识别所有原子“珠子”,则可以模拟复杂的折叠过程。

赖斯研究人员经常使用粗粒度的蛋白质模型,这是一组代表整体的原子,用于预测它们将如何折叠。Onuchic说,新的研究更加雄心勃勃,并着手预测复杂的展开和重折叠,不仅使用链中的每个原子,还使用液体环境中的每个原子。Lin模拟了40微秒(百万分之一秒)的HA2域转换,代表整个过程,需要1.4毫秒(千分之一秒)才能完成。他说,即使是缩短的过程也需要两年的计算机时间才能产生结果。“模拟的区域大约有3,000个原子,但是当考虑到包括水在内的环境时,总模拟结合了大约100,000个原子,”Onuchic说。“这仍然是一项巨大的模拟,需要最先进的技术。”

先前基于前后蛋白质的晶体学图像的理论提出了弹簧加载区域的想法,其在帽移除后似乎附着于靶细胞。Onuchic说HA2的完整模型支持不同的机制。“我们发现有一堆能量使HA2的最终状态比初始状态稳定得多,”他说。“但是使用弹簧加载机制,大部分能量在形成卷曲螺旋并结合细胞和病毒膜时就已经浪费掉了。它不会留下任何能量将膜拉到一起。“这就是为什么我们决定对系统进行全面计算 - 蛋白质和所有水的所有原子,”Onuchic说。“这是一项巨大的努力。”保守的亲水(吸水)残留物,称为Thr59,研究人员特别感兴趣的不仅是它破坏折叠并允许病毒攻击的方式,还因为它有双胞胎。“在完整的进化树中,这些病毒分为两组,差异似乎就是这种残留,”Onuchic说。“它们在1500年前分裂,不知何故,在这种分离之后,它们已经完全保存。无论如何,它们都无法改变这种残留物,我们相信这种残留物很重要。”

Lin说,目前的研究主要集中在使用Thr59并导致H3N2菌株对香港流感负责的群体。其他残留物Met59出现在导致西班牙流感的H1N1病毒株中。“我们还有很长的路要走,才能了解整个蛋白质,”他说。“在这里,我们只研究了一种蛋白质的一个结构域,还有其他一些对其功能非常重要。”“但兴城已经做过的是一次计算巡回演出,”Onuchic补充道。“他展示了这种特殊的残基如何打破了结构域的螺旋对称性,使其不稳定,足以让肽有时间去抓住膜。”

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