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癌症基因的遗传'whodunnit'解决了

长期以来,人们一直认为通过减缓细胞代谢来抑制癌症,蛋白质复合物AMPK似乎也有助于某些肿瘤的生长,使研究人员感到困惑。现在,Salk研究所的研究人员解决了为什么AMPK可以阻碍和帮助癌症的长期谜团。

Salk Reuben Shaw教授的实验室表明,晚期癌症可以触发AMPK的细胞循环信号,从而蚕食细胞碎片,为大型肺部肿瘤提供生长所需的营养。这项工作于2018年11月8日出现在细胞代谢中,表明在某些情况下阻断AMPK可以阻止最常见类型肺癌中晚期肿瘤的生长。“我们的研究表明,导致非小细胞肺癌的基因回路中的相同功能障碍对于更成熟的肿瘤细胞在没有足够营养时能够存活是必要的,”Salk主任肖说。癌症中心和该论文的资深作者。“这令人兴奋,因为它不仅解决了遗传'whodunnit',而且还指出了一种潜在的新治疗靶点,这种癌症经常被诊断得非常晚。”

AMPK充当电池的电量计,监控能量输入和输出,以保持电池平稳运行。类似于汽车传感器闪烁低气体信号或关闭车辆AC来节省能量,如果电池的燃料(营养素)很低,AMPK会减缓细胞生长并改变细胞的新陈代谢。此前,Shaw发现AMPK可以阻止肿瘤的新陈代谢,并恢复糖尿病患者肝脏和其他组织的正常功能。但Shaw实验室的新工作表明,AMPK实际上可以帮助大肿瘤生长。在目前的研究中,研究小组观察了有和没有AMPK燃料计的小鼠组,看看肿瘤是如何发展的。“当AMPK不存在时,我们发现肿瘤的生长速度要慢得多,”该论文的第一作者,研究员Lillian Eichner说。“这意味着AMPK并不总是像我们原先认为的那样起着肿瘤抑制因子的作用。”

该团队分析了来自相同小鼠模型的肿瘤细胞中的哪些基因在各种条件下被激活。一种特别活跃的基因是Tfe3,已知它可以激活细胞再循环。事实证明,当肿瘤变得足够大以至于中间的细胞不能轻易获取营养素时,AMPK发出Tfe3信号,开始回收细胞物质作为营养物质 - 有效地蚕食细胞碎片 - 供肿瘤使用。“以前我们专注于如何激活AMPK,”艾希纳说。“现在我们已经确定了这种机制,我们可以转向如何在某些癌症中抑制它。”

拥有William R. Brody主席的Shaw补充道,“我们很兴奋,因为更先进的肿瘤似乎依赖AMPK来生存,理解这种机制意味着我们可以治疗它们。”其他作者包括Sonja N. Brun,SébastienHerzig,Nathan P. Young,Stephanie D. Curtis,David B. Shackelford,Maxim N. Shokhirev,Mathias Leblanc,Liliana I. Vera,Amanda Hutchins,Debbie S. Ross和Robert U.斯文森?这项工作由美国国立卫生研究院(R35CA220538,P01CA120964),Samuel Waxman癌症研究基金会,Leona M.和Harry B. Helmsley慈善信托基金(授权#2012-PG-MED002)和美国癌症协会(ACS)资助。 #124183-PF-13-023-01-CSM)(PF-15-037-01-DMC)。

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