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冷冻电子显微镜在第一年就结出硕果 5-HT3受体的结构和机制

2017年11月,Titan Krios低温电子显微镜(cryo-EM)在法国欧洲同步加速器ESRF落成。收集的关于这种cryo-EM的数据在Nature出版物中描述了血清素受体的激活周期,该血清素受体的药物针对化学疗法和放射疗法引起的恶心。

“这份出版物对我们来说是一个真正的回报:在就职典礼后不到一年的时间内,我们希望这种奖励的数量会有所增加,”负责该设施的ESRF科学家Isai Kandiah解释道。“它显示了冷冻EM在结构生物学中处于领先地位的革命,”她补充道。感谢cryo-EM,研究人员现在可以将几种不同构象的生物分子(包括具有高度医学重要性的膜蛋白)冷冻,并将其中的每一种视觉化为原子分辨率。Cryo-EM因此允许研究人员生成快照,揭示蛋白质与其他分子相互作用时的动态,这些信息对于基本了解生命的化学和药物的开发都至关重要。

自然研究是由结构生物学研究所(IBS混合研究单位CEA-CNRS-格勒诺布尔阿尔卑斯山大学),巴斯德研究所,洛林大学(法国),哥本哈根大学(丹麦)的科学家进行国际合作的结果,伊利诺伊大学(美国)和生物技术公司Theranyx。本文的重点是来自ESRF cryo-EM的数据,是5-HT3受体的激活周期,属于血清素受体家族。这些受体是众所周知的,因为它们影响各种生物和神经过程,例如焦虑,食欲,情绪,恶心,睡眠和体温调节等。与其他血清素受体(G蛋白偶联受体)不同,5-HT3是一种神经递质门控离子通道,在激活过程中会改变其构象。

5-HT3是药物和制药公司广泛研究的目标。当患者接受化疗和/或放疗时,他们经常患有恶心和呕吐作为副作用。事实上,癌症治疗中使用的化学物质会引发血清素信号的升高,从而激活5-HT3以打开其离子通道,从而引起恶心。

“这种受体由于其重要性而得到了广泛的研究,但直到最近,我们已经在原子尺度上获得它,这要归功于低温电子显微镜以及其他技术,”Hugues Nury解释说,他的主要作者IBS的论文和CNRS科学家。

Nature发表的结果显示受体5-HT3有四种不同的构象。其中三个的图像在瑞士的细胞成像和纳米分析中心获得,而第四个,最终允许完全理解5-HT3的激活机制,在ESRF获得。由于化疗中广泛使用的抗恶心和抗呕吐药物的结合,其中一种构象受到抑制。因此,获得的受体图像可以导致设计更有效的止吐药物,用于治疗接受癌症治疗的患者。

“这些结果有助于我们了解5-HT3受体的行为。它们为文献中描述的无数突变提供了一个框架:我们现在可以看到它们的位置,这些区域中的运动是什么,有时为什么会发生突变改变了受体功能。现在我们也看到了前所未有的细节,这有助于未来药物的开发,“Hugues Nury解释说。

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