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丝氨酸分解代谢在生物能量学中的作用

除了在蛋白质合成中的作用,丝氨酸是哺乳动物细胞中产生1 -碳(1C)单位的主要代谢来源(de Koning et al, 2003)。SHMT1和2两种丝氨酸羟甲基转移酶(serine hydroxymethyltransferase, SHMT)酶,分别在细胞质和线粒体中将丝氨酸分解为甘氨酸和甲基四氢叶酸(THF) (Stover & Schirch, 1990;Stover等人,1997)。后一种丝氨酸分解产物进入细胞1C池,经氧化或还原转化为甲酰-或甲基- thf后直接参与胸苷合成或间接参与嘌呤或蛋氨酸合成(Tibbetts & Appling, 2010)。由于1C衍生产物是关键的合成代谢构建块,维持1C池对于细胞增殖是至关重要的,也是从干细胞更新到癌症进展等一系列生理和病理生理过程所必需的(Wang et al, 2009;Locasale,2013)。与支持细胞增殖的关键作用一致,SHMTs在许多快速生长的癌细胞中高度活跃,是癌症干预的重要分子靶点(Snell et al, 1988;Nikiforov等人,2002;Ducker等人,2017年)。

有趣的是,1C代谢在功能上也与哺乳动物细胞产生ATP的主要过程——线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)系统相互作用。OXPHOS系统由四种呼吸酶复合物(Complex I-IV)组成的电子传递链,它们利用营养衍生的氧化还原电位来驱动复合物V (CV), ATP合酶(Alberts et al, 2002)。OXPHOS系统的蛋白质成分由核基因和线粒体基因共同编码(Ott et al, 2016)。最近的研究表明,线粒体DNA (mtDNA)缺失导致的电子传递链功能障碍,极大地改变了SHMT2的表达以及丝氨酸分解代谢产生1C单位(Bao等,2016;Nikkanen等人,2016)。此外,系统范围内的代谢模型表明,丝氨酸衍生的1C单元氧化提供了通过OXPHOS驱动ATP合成的氧化还原电位的显著部分(Vazquez et al, 2011;Tedeschi等人,2013)。这些观察强烈表明1C代谢周期和OXPHOS系统在功能上是耦合的。最近的研究进一步证明SHMT2的丝氨酸分解代谢是维持人类细胞系线粒体呼吸所必需的(弥顿等,2018;Morscher等人,2018)和小鼠组织(Tani等人,2018)。有趣的是,这些研究揭示了SHMT2在维持不同细胞类型的线粒体翻译中起关键作用的独特机制(弥顿等,2018;Morscher等人,2018),表明存在复杂的机制,将丝氨酸分解代谢与OXPHOS系统的调节联系起来。

在本研究中,我们独立研究了哺乳动物细胞中SHMT酶靶向缺失后的代谢适应性。与之前的报告一致(弥顿顿等,2018年;(Morscher et al, 2018),我们发现缺乏SHMT2而非SHMT1的细胞优先代谢葡萄糖到乳酸,在半乳糖培养基存在时无法存活,提示缺乏SHMT2时线粒体功能障碍。机械上,我们发现SHMT2对于mtDNA维持和OXPHOS基因表达是可有可无的。然而,我们的结果强烈表明,SHMT2通过提供丝氨酸分解代谢产生的1C中间体,在支持复合物I的组装中起着关键作用。总之,我们的发现揭示了shmt2介导的1C代谢和哺乳动物细胞线粒体呼吸链的维持之间的一种新的调节联系。

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