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重塑SARS-CoV-2的小分子激酶抑制剂

中国合肥工业大学的研究人员最近在《药物化学杂志》上发表了详尽的评论,内容涉及小激酶抑制剂在疾病治疗中的新兴作用。与公认的激酶癌症治疗相反,他们的综述主要集中于非肿瘤疾病,例如中枢神经系统疾病,心血管疾病,病毒感染以及自身免疫和炎性疾病。由于这些疾病通常不是细胞不受正常激酶控制的增殖(通常通过易于检测到的逃逸变体)导致的结果,因此鉴定特定的可药物靶向可能更具挑战性。

现在,蛋白激酶是仅次于G蛋白偶联受体的第二大最受欢迎的药物靶标,这主要是由于它们作为靶向化学疗法的成功。由于曾经无希望交织的激酶信号传导途径的许多奥秘很快被基因编辑和实验突变体的奇迹所掩盖,因此非肿瘤疾病正享受着癌症研究不可避免的trick流效应。

引入激酶抑制剂的最好方法可能是举几个例子,例如大样本,并探索将其分类的不同方法。ruxolitinib(Jakafi)是美国首个用于非肿瘤疾病的激酶抑制剂,于2011年被FDA批准用于治疗骨髓纤维化。它是Janus激酶(JAK1&JAK2)的抑制剂。Janus激酶现已成为治疗包括SARS-CoV-2诱导的细胞因子风暴在内的炎性疾病的靶标,抑制剂甚至可能阻止内吞作用或病毒生命周期中的其他步骤。鲁索替尼中的后缀“ -tinib”是酪氨酸激酶抑制剂的致命选择,但随后,大多数激酶抑制剂又作用于酪氨酸激酶。

其原因是酪氨酸激酶通常是质膜蛋白,在从细胞外一直传递到细胞核的信号转导中起重要作用。基因表达的后续修饰通常会影响细胞的代谢和生长。在呼吸和其他关键能量产生装置集中在共生的细胞膜(例如线粒体)中后,酪氨酸激酶开始发挥作用,从而释放了外膜以实现专门的传感和信号传导功能。

鲁索替尼竞争性地靶向ATP结合位点并稳定激酶活性构象。因此,与II型抑制剂相反,它被称为I型抑制剂,其结合并稳定了非活性构象。也有结合独特构象的i-1 / 2型抑制剂以及与激酶其他部分结合的III和IV型变构抑制剂。抑制剂可以共价或非共价结合其靶标。由于共价激酶抑制剂具有更高的选择性,持续的靶标抑制作用,改善的药效学和更好的配体效率,因此越来越受到人们的追捧,但是它们需要在可以结合的活性位点附近有一个反应性残基。

几种布鲁顿激酶(BTK)抑制剂,如依鲁替尼,是不可逆的,共价结合的抑制剂。Imbrutinib在激酶的481位靶向半胱氨酸。BTK对于髓样,肥大和B细胞的生长,分化和激活很重要,因此已经成为许多免疫相关疾病的重要靶标。已经报道了使用依鲁替尼治疗SARS-CoV-2急性呼吸窘迫的一些成功;但是,有一些毒性问题需要考虑。Imbrutinib通过中性粒细胞和巨噬细胞减少了炎症介质的产生,包括TNFα,IL1,IL-6和单核细胞趋化蛋白1,

最成功的小分子激酶抑制剂之一是伊马替尼(Gleevec),其靶向CML和ALL中的组成型活化融合激酶。 已发现伊马替尼在某些模型中具有抗病毒活性。然而,在人肺模型中,它未能减少病毒复制。伊马替尼的另一个潜在应用是阿尔茨海默氏病,但与其激酶抑制剂功能没有直接关系。该药物可以抑制γ-分泌酶激活蛋白(GSAP),从而选择性增加神经毒性β-淀粉样蛋白斑的产生和积累。奇怪的是,似乎伊马替尼可能甚至不需要跨越血脑屏障来工作,因为一些研究表明肝脏中会产生β-淀粉样蛋白。

还开发了用于丝氨酸/苏氨酸激酶的激酶抑制剂,其中一些已经显示出有望用于治疗神经系统疾病和免疫疾病。Rho相关蛋白激酶(ROCKs)和白介素1受体相关激酶(IRAKs)都是ser / thr激酶,正在积极开发抑制剂。要进入大脑,药物需要对血脑屏障具有渗透性并且对外排转运蛋白具有抵抗力。像克唑替尼一样,ALK(间变性淋巴瘤激酶)抑制剂可通过增加亲脂性或使用称为支架跳跃的方法使脑渗透。ALK是在大脑中高度表达的酪氨酸激酶,对于其正常发育至关重要。

用激酶抑制剂治疗疾病的另一个角度是针对感染我们的生物中的独特激酶。为此,十字准线中存在着疟疾寄生虫恶性疟原虫的钙依赖性蛋白激酶(Pf CDPKs),它们是钙启动信号功能的主要转导者。在广泛的弓形虫寄生虫中起作用的类似激酶也已成为关键靶标。这些寄生虫来源的CDPK的一个不寻常的特征是它的ATP结合口袋中有一个特殊的甘氨酸关守,这在人类的蛋白质版本中是前所未有的。如果设计的抑制剂可以忽略我们自己的CDPK而阻止寄生虫,那么这可能会使寄生CDPK成为安全目标。

尽管激酶抑制剂的合理设计仍是一种艺术形式,但是新的计算技术能够调整结构以创建高选择性抑制剂以及双重和多靶点抑制剂。图论和网络分析现在也用于预测特定药物是否可能成功地用于其他疾病。一种方法是基于所谓的“ Erdos interactomes”,其中药物(此处称为节点)被锚定在其潜在的核心结构基序周围。对于酪氨酸激酶抑制剂,这可能是喹唑啉核心。然后建立一阶或更高阶的相互作用组,它们的图与其他种类的药物重叠以产生新的应用。

尽管可以产生大的单克隆抗体以高特异性结合和抑制激酶,但是它们的高固有生产成本,低稳定性和固有免疫原性使它们降低了实验室实验的奢侈度。取而代之的是,小分子抑制剂现在已成为各地药物研发工作的基础。

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