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致幻剂如何在结构上与血清素受体结合

尽管致幻药已经研究了数十年,但人们对大脑诱导其致幻作用(以及针对抑郁症和焦虑症等疾病)潜在治疗作用的潜在机制知之甚少。9月17日发表在《细胞》杂志上的一篇论文揭示了LSD的第一种X射线晶体学结构,该结构与脑中的目标血清素受体结合。该论文还包括原型致幻剂的第一个低温电子显微镜(cryo-EM)结构,以及整个5-羟色胺受体复合物。

北卡罗来纳大学医学院药理学系教授布莱恩·罗斯(Bryan Roth)说:“数百万人以消遣方式服用了这些药物,现在它们正以治疗剂的形式出现。”初步了解它们在分子水平上的作用非常非常重要,这是了解它们如何工作的关键。”

科学家认为,大脑中5-HT2A血清素受体(HTR2A)的激活对于致幻药的作用至关重要。罗斯说:“这些受体在人的大脑皮层中以很高的水平表达。”“当它们被激活时,它们会导致神经元以异步和混乱的方式发射,从而将噪声引入系统。我们认为这是它们引起迷幻体验的原因之一。但是,目前还不清楚他们如何发挥治疗作用。行动。”

在这项研究中,Roth与斯坦福大学医学院的结构生物学家Georgios Skiniotis合作。Skiniotis说:“几种不同的进步相结合,使我们能够进行这项研究。”“其中一种是更好,更均一的受体蛋白制剂。另一种是cryo-EM技术的发展,它使我们能够获得复杂的高分辨率结构而不必结晶它们。”

在论文中,研究人员揭示了与HTR2A结合的LSD的第一个X射线晶体学结构。此外,cryo-EM用于发现原型致幻剂(称为25-CN-NBOH)的图像,该致幻剂与包括效应蛋白Gαq在内的整个受体复合物结合在一起。在大脑中,这种复合物调节神经递质的释放并影响许多生物学和神经过程。

精神病学家和生物化学家罗斯(Roth)领导了由国家心理健康研究所(National Institute of Mental Health)资助的精神药物筛查计划。这使他获得了用于研究目的的致幻药。通常,这些化合物很难在实验室中研究,因为它们已被药物执法局作为附表1药物管制。

罗斯说:“我工作的主要目标之一是了解致幻剂如何在大脑上发挥作用。”“如果我们能够了解它们在分子水平上的作用,那么最终将为我们提供有关人类意识,感知和意识的线索。”

展望未来,研究人员计划将他们的发现应用于新疗法的基于结构的药物发现。目标之一是发现潜在的候选者,这些候选者可能在没有迷幻效果的情况下提供治疗益处。

Skiniotis说:“我们对这些药物如何结合和激活受体的了解越多,我们对它们的信号传导特性的理解就越好。”“这项工作还没有为我们提供全部信息,但这是难题的重要组成部分。”

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