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这些脂质可作为1型糖尿病的生物标志物 并提供预防该疾病的治疗靶标

阿拉巴马州伯明翰-1型糖尿病或T1D是一种自身免疫性疾病,在这种疾病中,人体的免疫细胞(由炎性巨噬细胞导致)攻击并破坏产生胰岛素的胰腺β细胞。

长期以来,研究人员一直试图弄清引发这种攻击的信号。研究较少的信号传导形式之一是炎症脂质。

在JCI Insight上发表的一项研究中,Sasanka Ramanadham博士和阿拉巴马大学伯明翰分校的同事在美国和希腊的其他大学中发现了小鼠中T1D发生之前的促炎性脂质特征模型和15岁以下的T1D高危儿童。

该发现可以确定候选脂质治疗靶标以预防T1D。

磷脂酶A2或PLA2酶可以从甘油磷脂中释放出游离脂肪酸。当游离脂肪酸为花生四烯酸时,它可以被其他几种酶代谢,产生氧化的生物活性脂质,包括一些有效的炎性类花生酸。

磷脂酶A2酶之一是不依赖钙的磷脂酶A2,称为iPLA2-beta。它的活化促进实验和临床糖尿病的不良预后。

Ramanadham和其他研究表明,iPLA2-β参与β细胞的程序性细胞死亡或凋亡,调节巨噬细胞的炎性极化,并促进T细胞免疫反应。

UAB细胞,发育与整合生物学系教授,UAB综合糖尿病中心高级科学家Ramanadham说:“根据这些观察,我们使用脂质组学来了解与自发性T1D发育相关的脂质组-易患T1D的非肥胖糖尿病小鼠或NOD小鼠,以及罹患T1D的高风险人群。

雌性NOD小鼠显示T1D进展,而抑制剂可显示iPLA2-β对T1D发育的重要性。25至30周龄时,约80%至90%的NOD小鼠患有糖尿病;但如果将iPLA2-β抑制剂FKGK18从10天开始提供给小鼠,则只有10%到15%的NOD小鼠会患上糖尿病。但是如果抑制剂在以后的4或8周内启动,研究人员就会发现分别有60%或80%的小鼠患上了糖尿病。

由于iPLA2-β来源的脂质对T1D发育具有明显的暂时性影响,研究人员研究了NOD小鼠和C57小鼠的巨噬细胞(导致T1D的免疫反应的公认引发剂)的脂质分布,患糖尿病。从NOD小鼠中分离出的腹膜巨噬细胞在糖尿病前期表现出深刻的促炎性脂质分布,以及更高水平的iPLA2-βmRNA。

然后,研究人员表明,FKGK18对iPLA2-beta的早期抑制,或仅含iPLA2-beta基因一个拷贝的NOD小鼠品系中iPLA2-beta的遗传减少,导致:1)巨噬细胞减少了选择性促炎性脂质的产生; 2)促进抗炎巨噬细胞表型和3)降低T1D的发病率。

此外,研究人员表明,在糖尿病前期和T1D发作期间,NOD小鼠血浆中反映了NOD巨噬细胞中促炎脂质的变化。此外,重要的是,他们通过自身抗体检测发现,在9至15岁之间的男性和女性儿童血浆中存在类似的促炎性脂质特征,这些儿童极有可能患上T1D。

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